De documentaire volgt Bill Maher tijdens een reis rond de wereld, waarin hij op zoek is naar meer informatie over God en religie. Maher's onorthodoxe manier van interviewen en zijn persoonlijkheid garanderen een zeer ongewone zoektocht naar spiritualiteit.
Into Great Silence is de eerste film ooit over het leven in La Grande Chartreuse, de vestiging van de legendarische Kartuizer Orde in de Franse Alpen. De monniken leven aan de hand van eeuwenoude regels en rituelen. De Kartuizer Orde is de meest gesloten orde van de rooms-katholieke kerk en is bijna helemaal verborgen voor de buitenwereld. Dat Philip Gröning toestemming heeft gekregen dit klooster als buitenstaander en vooral als filmer te betreden is een unicum te noemen. Vóór Into Great Silence is er in La Grande Chartreuse nog nooit gefilmd en de laatste foto's die er genomen zijn stammen uit de jaren 60...
In een gemeenschap met een moslim meerderheid leidt de eerste vrouwelijke predikant in het Midden-Oosten een parochie in een van de armste steden aan de Middellandse Zee, in het hart van Tripoli, Noord-Libanon.