Fire unge kvinder, som overlevede Ghostface-mordene i Woodsboro, er flyttet til New York. De håber, at de kan lægge de traumatiske begivenheder bag sig, men en ny morder er på spil.

Den forbandede Leon opdager, at han er varulv. Det er en mørk hemmelighed, der manifesterer sig, da han vokser op og bliver en ung mand. Leon prøver hele sit liv at få kontrol over sine unaturlige tendenser, men uden held. Når fuldmånen dukker op, bliver han til et blodtørstigt monster, der ikke kan kende forskel på ven og fjende.

I den lille syd-californiske by Solvang er der en morder på spil. Og et bizart familiehjem gemmer måske på nøglen til mord. Sygeplejersken Emily passer sin mand Warrens barndomsværge, som er lænket til en kørestol efter et slagtilfælde, men denne sygeplejerskes pasningsteknik passer ikke helt ind. Da Warrens halvsøster samtidig nærmer sig sandheden, afsløres en hel bys grufulde mysterie ... samt hendes familie mørkeste hemmelighed.

Et bakteriologisk våben, udviklet af det amerikanske militær, slipper ud i provinsbyen Evan's City og får beboerne til at gå bersærk. Hæren tropper prompte op for at sætte byen i karantæne og inddæmme virussen - og så begynder situationen for alvor at spidse til.