John T. Chance, sheriff in een klein stadje in het Wilde Westen, heeft een moordenaar in de gevangenis gezet. Hij is echter bang dat de invloedrijke broer van de schurk hem komt bevrijden.
Senator Ransom Stoddard keert terug naar het stadje Shinbone in het Wilde Westen om de begrafenis van een oude vriend bij te wonen. Tegen een journalist, die zich afvraagt wat de senator hier doet, vertelt hij hoe hij zijn carrière begon als 'The Man Who Shot Liberty Valance'.
Een postkoets is met zeven passagiers van uiteenlopende achtergrond onderweg van Tonto, New Mexico, naar de nederzetting Lordsburg. De passagiers zijn: Dallas, een prostituée, die Tonto moet verlaten; de zwangere Lucy Mallory, vrouw van een officier in Lordsburg; Hatfield, een vlotte prater en kaartspeler, die een oogje heeft op Lucy; de arts en dronkaard Dr. Boone; de nerveuze drankhandelaar Peacock; de corrupte bankier Gatewood en de gezochte wraakzuchtige outlaw Ringo Kid, die onderweg is ingestapt. Buck is de koetsier en sheriff Willcox zit naast hem om het gezelschap te beschermen. Wat een standaard reis zou worden blijkt al snel een levensgevaarlijke rit te worden door Apachen, die onder leiding van de beruchte Geronimo op het oorlogspad zijn. De reizigers zijn om te overleven daardoor op elkaar aangewezen.
De door droogte geteisterde arme rancher Dan Evans is er getuige van, dat de outlaw Ben Wade en zijn bende een postkoets van de 'Butterfield Stagecoach Line' overvallen en één van de bewakers doden.
John Russell leeft sinds zijn kindertijd onder de indianen en is één van hen geworden. Wanneer zijn vader sterft, erft hij een stuk land en een huis in Sweet Mary. Jessie Brown verhuurt er kamers aan haar minnaar sheriff Frank Braden en aan het jong getrouwde stel Billy Lee en Doris Blake.
Als Rocklin in een klein dorpje arriveert om op een ranch te gaan werken, wordt hem verteld dat de eigenaar vermoord is. Rocklin begint een onderzoek naar de moordenaar, maar krijgt al snel conflicten met de dorpsbewoners.
Philadelphia 1870. Jesse studeert af als tandarts en wil een praktijk beginnen in het onontgonnen Westen. Helaas is hij een angsthaas en valt flauw bij het zien van een kogelwond. Gelukkig blijkt hij een goede dekmantel voor een vrouwelijke federale agent omdat een vrouw niet alleen mag reizen.
Kapitein Kerry Bradford, een officier van de Noordelijken, weet te ontsnappen uit de gevangenis van de Zuidelijken en vlucht richting Virginia City in Nevada. Daar ontdekt Bradford, dat kapitein Vance Irby, de voormalige baas van zijn gevangenis, van plan is om 5 miljoen dollar aan goudstaven te betalen om de Zuidelijke Staten te kunnen redden.
Er wordt een goudzending verwacht in Tucson. Een bende gangsters valt de stad binnen, neemt de controle over en wacht tot het transport arriveert. Maar een groep vrijwillige soldaten gaat de strijd aan.