Harry Burns i Sally Albright es coneixen fortuïtament quan ella s'ofereix per portar-lo al cotxe fins a la ciutat, entaulen una conversa sobre l'amistat entre persones de diferent sexe; la conversa acaba en discussió, però entre ells neix una cosa molt especial. Són un home i una dona que s'han passat molt de temps intentant esbrinar com continuar sent amics. No obstant això, Harry té una ferma creença: que dues persones de sexe oposat no poden ser simplement amics, la relació sempre acaba al llit o a l'altar.

Dos joves es coneixen durant un llarg viatge amb avió. Oliver (Kutcher) acaba de sortir de la Universitat i té plans molt concrets i estrictes per aconseguir l'èxit en els negocis i l'amor. Emily (Peet) és una ànima audaç, lliure i espontània, que se sent atreta per les situacions extremes i desenfrenades. Són, en principi, les seves dues maneres incompatibles de veure i encarar la vida. No obstant, malgrat que continuen amb les seves dispares vides, sembla que a tots dos la seva trobada els ha deixat empremta, cosa totalment inexplicable els manté units. De fet, es tornen a veure, any rere any, a diferents ciutats.