Han passat deu anys des que el doctor Hannibal, després de la seva entrevista amb l'agent de l'FBI Clarice Starling, escapés de l'hospital de màxima seguretat on estava reclòs. Lecter viu ara a Itàlia, però Starling no ha pogut oblidar les trobades amb ell: la seva veu freda continua ressonant en els seus somnis. Mason Verger també recorda Lecter: va ser la seva sisena víctima i, tot i quedar horriblement desfigurat, va aconseguir sobreviure. Després d'heretar una fortuna, Verger decideix fer-la servir per satisfer els seus desitjos de venjança. Però aviat s'adona que, per treure Lecter del seu amagatall, li ha de posar davant un esquer irresistible: Clarice Starling.