Meer dan een jaar na de gebeurtenissen in het vorige deel wordt Miles Morales onverwachts bezocht door zijn vriendin Gwen Stacy. Al gauw wordt hij meegezogen in een missie om alle universums te redden van de Spot, een gevaarlijke maar onervaren tegenstander, die een catastrofale ramp kan veroorzaken. Miles en Gwen reizen samen door het multiversum en ontmoeten hun beschermers, een groep Spider-People die bekend staat als de Spider-Society, geleid door Miguel O'Hara.
Tony Stark is een multimiljardair, industrialist en bovenal een geniale uitvinder. Hij wordt ontvoerd en gedwongen om een verschrikkelijk wapen te bouwen. In plaats daarvan construeert hij een ingenieus ijzeren pak waarmee hij weet te ontsnappen. Als hij terugkeert in de V.S. ontdekt hij een complot dat de stabiliteit van de wereld in gevaar brengt. Onder zijn alias Iron Man probeert hij het tij te keren.
Het is 1944 en de geallieerde legers zijn klaar om een enorme invasie te beginnen tegen de Duiters. Voor D-Day willen de Engelsen nog een paar geheime missies laten uitvoeren door veroordeelde criminelen.
Wanneer genetisch gemanipuleerd voedsel leidt tot een genetische afwijking die vervolgens leidt tot massale geboortes van meerlingen, besluit de regering om per gezin slechts één kind toe te staan en meerlingen door de Child Allocation Bureau, geleid door Nicolette Cayman, in te laten vriezen tot er een oplossing voor handen is.
Door zijn betrokkenheid bij een topgeheime missie wordt de zwangere vrouw van de marinier John Kelly door Russische soldaten vermoord. John zint op wraak en slaat de handen in elkaar met zijn collega Karen Greer en de CIA-agent Robert Ritter. Ze stuiten op een samenzwering die de landsgrenzen overstijgt en die een oorlog tussen de Verenigde Staten en Rusland dreigt te ontketenen.
De engelen Loki en Bartleby zijn wegens wangedrag de hemel uitgezet. Om te ontsnappen aan hun eeuwigdurende ballingschap op aarde, moeten de heren een kerk in New Jersey betreden. Daar bevindt zich een maas in het kerkdogma en zouden ze kunnen terugkeren naar de hemel.
De veelbelovende CIA-rekruut James Clayton wordt na een zware opleiding door mentor Walter Burke gevraagd een spion op te sporen
Dr. Bruce Banner probeert te leven met zijn alter-ego The Hulk, een groen, groot en enorm sterk wezen dat verschijnt als hij kwaad begint te worden. Dit is absoluut niet eenvoudig aangezien er horden mensen achter hem aan zitten die misbruik willen maken van zijn bijzondere krachten. Maar dan ineens verschijnt The Abomination, een kwaadaardig en wild beest. Banner ziet zichzelf genoodzaakt zijn krachten te gebruiken om de stad te redden van dit afschuwelijke monster.
Interpol agent Louis Salinger en advocaat Eleanor Whitman zijn vastbesloten om de waarheid over een van de grootste banken ter wereld boven tafel te krijgen. Hun zoektocht naar gerechtigheid brengt hen van Berlijn naar Milaan en van Istanbul naar New York. Een chaotische tijd breekt aan en beiden blijken in levensgevaar te zijn.
Nadat hij heeft geholpen om van Californië de 31ste staat van Amerika te maken, zal Zorro zich moeten houden aan de belofte die hij aan zijn vrouw Elena deed: hij moet zijn geheime identiteit opgeven en een normaal leven leiden als Alejandro de la Vega. Zijn twijfel lijkt de twee uit elkaar te drijven. Hun zoontje Joaquin is inmiddels tien jaar oud en weet niets van zijn vaders dubbelleven. Tegelijkertijd worden er nieuwe plannen gesmeed door dezelfde boosdoeners die Californië buiten de VS wilden houden. Ze dreigen een eeuwenoud gevaar te ontketenen dat de loop van de geschiedenis voor altijd zou kunnen veranderen. Alleen Zorro kan hen stoppen.
Na het Wilde Westen getemd te hebben moeten Chon Wang en Roy O'Bannon iets rechtzetten in Londen. Wanneer een Chineze rebel Chon's vader vermoordt en naar Engeland vlucht zijn Chon en Roy op wraak uit. Chon's zuster Lin ontdekt een wereldwijde samenzwering om de koninklijke familie te vermoorden, maar niemand gelooft haar.
Als een belangrijke gevangene op 10.000 meter hoogte ontsnapt aan zijn bewakers, stelt Pete Nessip alles in het werk om de gevaarlijke te keren. Tot overmaat van ramp wordt hij hiervoor geschorst. Toch gaat hij onverschrokken verder met zijn speurtocht, want als het gaat om het stopen van moordenaars waagt hij graag de sprong in het diepe.