Seorang pemuda sakit-sakitan yang berusaha untuk mendaftarkan diri di Angkatan Darat Amerika Serikat pada tahun 1943 untuk melawan Nazi, tetapi dianggap tidak layak secara fisik. Kemudian dia justru menawarkan diri untuk menjadi relawan dalam sebuah proyek yang disebut Rebirth, sebuah operasi militer rahasia untuk membantu upaya perang Amerika Serikat yang menggunakan serum tertentu untuk mengubah Steve Rogers ke puncak kesempurnaan manusia dan menjadi tentara super.

Peter Parker adalah seorang siswa SMA yang dibuang oleh orang tuanya saat masih kecil, dan harus diasuh oleh Paman Ben dan Bibi May. Seperti kebanyakan remaja lainnya, Peter mencoba mencari tahu siapa dirinya dan bagaimana ia menjadi orang seperti sekarang. Saat Peter menemukan tas kerja misterius milik ayahnya, ia memulai pencarian untuk memahami hilangnya orang tuanya – yang membawanya langsung ke Oscorp dan laboratorium Dr. Curt Connors, mantan rekan ayahnya. Saat Spider-Man berhadapan dengan alter ego Connors, The Lizard, Peter akan membuat pilihan yang mengubah hidupnya untuk menggunakan kekuatannya dan membentuk takdirnya untuk menjadi pahlawan.

Ilmuwan Bruce Banner menjelajahi planet ini untuk mencari penawar bagi kekuatan amarah yang tak terkendali dalam dirinya: Hulk. Namun, ketika para dalang militer yang ingin memanfaatkan kekuatannya memaksanya kembali ke peradaban, ia mendapati dirinya berhadapan langsung dengan musuh baru yang mematikan.

Bruce Banner, seorang peneliti genetika dengan masa lalu yang tragis, menderita paparan radiasi besar di laboratoriumnya yang menyebabkan dia berubah menjadi monster hijau yang mengamuk saat dia marah.