Den sky gymnasienørd Peter Parker drømmer om smukke Mary Jane. En dag bliver bidt af en genmanipuleret edderkop, og det giver ham overmenneskelige kræfter. Da hans onkel Ben myrdes, sværger Peter at blive en superhelt. Snart står han over for skurken Green Goblin alias forskeren Norman Osborn, der har opnået stor styrke og intelligens i et vovet eksperiment, som desværre også har gjort ham bindegal.
En mesterskabs-gamer opdager, at hændelserne i et nyt videospil bliver spejlet i den virkelige verden, og at det engang sjove spil nu har gjort ham til en ægte morder. Han må nu afdække sammensværgelsen, inden en dyster plan tager kontrollen over byen.