Nel film, ambientato nell'arco temporale che unisce SAW I e SAW II, John, malato e disperato, si reca in Messico per sottoporsi a una rischiosa procedura medica sperimentale nella speranza di una cura miracolosa per il suo cancro. Il suo sogno svanisce quando scopre che l’intera operazione non è altro che una truffa per frodare i più vulnerabili. Con un nuovo scopo, vendicarsi dei suoi truffatori, il famigerato serial killer torna al suo lavoro con il suo subdolo e inconfondibile stile.

All'interno di un convento, Suor Maria (Cecilia Pezet) diventa vittima di una possessione demoniaca che la spinge a compiere atti blasfemi, arrivando a spingersi sino al delitto. Con il passare del tempo farà di tutto per reclutare altre sorelle alla causa del Male.

L'archeologo Frank scopre, in una caverna sulle pendici di un vulcano, un crocifisso di datazione anteriore alla scoperta dell'America. Avvenuta la scoperta il vulcano inizia ad eruttare e lui e la sua ex moglie devono fuggire. Al contempo l'infermiera californiana Susan, con forti dubbi sulla fede, va a prendere la madre perché scosse telluriche fanno prevedere il peggio. Entrambe si dirigono verso un tempio Maya che Susan vedeva insieme all'immagine di un crocifisso già da bambina. Sarah è una volontaria che opera in America Latina. Con l'aiuto di uno sconosciuto tenterà di portare l'unica sopravvissuta di un villaggio (incinta) al tempio Maya