Kapten Jack Sparrow diburu oleh rivalnya, Kapten Salazar, bersama sepasukan awak hantu yang telah meloloskan diri dari Devil's Triangle, yang bernafsu untuk membunuh setiap bajak laut yang ada. Jack mencari Trident of Poseidon, benda peninggalan masa lampau yang dapat memberinya kekuatan untuk menguasai seluruh lautan, sebagai satu-satunya cara untuk mengalahkan Salazar.

Karena banyaknya permintaan, duo dinamis My Spy, agen veteran CIA, JJ, dan putri tiri yang juga anak didiknya yang berusia 14 tahun, Sophie, bersatu lagi untuk menyelamatkan dunia saat tur paduan suara SMA ke Italia terganggu rencana nuklir jahat yang menargetkan Vatikan.