Dusørjægeren Joe og den eftersøgte Tuco har slået sig sammen. Joe indkasserer sin dusør, men sikrer, at Tuco når at flygte igen. Det indbringende partnerskab ophører, da Joe forlader sin makker i ørkenen, men de tvinges til at arbejde sammen igen i jagten på en begravet skat. Desværre har også den onde Setenza fået færten af pengene. Filmen vises i den nyrestaurerede udgave fra 2003 med 14 minutters ekstra spilletid.

En blandet selskab af etablerede samfundsborgere og mere skumle eksistenser rejser med diligence fra New Mexico mod en koloni ved Lordsburgh trods risiko for at blive angrebet af apache-indianere. Undervejs samler de den undvegne fange Ringo Kid op, der søger hævn for mordet på sin far og bror. Under turens strabadser viser det sig, at mod og medmenneskelighed ikke hænger sammen med social status.

Den enarmede John T. Macreedy kommer til en lille, gudsforladt by. Ingen kender hans ærinde, men snart begynder han at stille et spørgsmål, byens indbyggere nødigt vil svare på. De er vagtsomme, for de har alle været med til at skjule den hemmelighed, som Macreedy har fået færten af. Især Reno Smith og hans hjælpere er villige til at forsvare hemmeligheden med alle tænkelige midler.

En gådefuld, sortklædt revolvermand, El Topo, ridder gennem ørkenen med sin søn. Deres mål er ikke indlysende, og deres skæbne er ikke fastlagt. De gør holdt på deres valfart, da de kommer til en lille by udplyndret af banditter, der har slagtet dens beboere. El Topo beslutter sig for at hævne dem, og endnu mere blod vil flyde. Men det er blot den første i en række brutale hændelser på deres færd.

Mens hun er ved at søge skilsmisse, møder en stripper, Roslyn, en aldrende cowboy, Gay, og den tidligere krigspilot Guido. De to mænd falder øjeblikkeligt for hende, og sammen flytter de alle ind i et hus i ørkenen. Da rodeo-rytteren Perce kommer ind i billedet går mændene ind i et tvivlsomt partnerskab.

John Wayne har en af sin karrieres bedste roller som kavalleriofficeren Captain Nathan Brittles, der er udstationeret midt i indianerland, og som kun har en uge tilbage, før han modvilligt skal på pension. Skønt han hellere vil slås med de røveriske Cheyenne-krigere i området, bliver hans sidste opgave at eskortere majorens kone og niece i sikkerhed uden for fortet. Filmen er den midterste i John Fords trilogi, der desuden består af Fort Apache og Rio Grande.

Brødrene fra familierne Younger og James vender hjem fra borgerkrigen til deres hjemby i midtvesten. Da de erfarer, at den korrupte jernbanebaron Thaddius har svindlet sig til indbyggernes jordlodder, beslutter de sig for at give deres mening til kende med krudt og kugler. Det gør dem til genstand for en kæmpe menneskejagt. I løbet af disse begivenheder opnår de stor berømmelse, og siden legende status, ikke mindste lederen Jesse James.

Sheriffen Blueberry sørger for både fred og retfærdighed i sin lille landsby. Da lejemorderen Wally Blount, den tyske svindler Prosit og deres bande kommer til byen for at lede efter en gammel skat, der ligger i indianernes område i bjergene, er freden imidlertid forbi. Blount er nemlig også manden, der engang myrdede Blueberrys kæreste. Det endelige opgør mellem Blueberry og Blount synes derfor uundgåeligt.