De film vertelt het verhaal van Travis. Travis wordt gevonden in de woestijn en door zijn broer Walt meegenomen naar huis. Daar aangekomen vindt een ontroerende ontmoeting plaats tussen Travis en zijn inmiddels 7 jaar oude zoontje Hunter.
In het Las Vegas van begin jaren 70 wordt Sam Rothstein, die vanwege zijn succesvolle gokmethoden de bijnaam Ace kreeg, door zijn bazen aangesteld om het Tangiers Casino te leiden. Zijn jeugdvriend Nicky Santoro volgt niet veel later, maar anders dan Ace laat Nicky zich in met misdadige organisaties.
Malcolm X noemt zichzelf de kwaadste neger van het land. In tegenstelling tot Martin Luther King, predikt hij als militante zwarte moslimleider de radicale bevrijding van de zwarte bevolking. En dus is hij levensgevaarlijk en staatsvijand nr. 1.
De impopulaire Amerikaanse president weet te bereiken dat de Senaat het met hem eens is over de totale ontmanteling van nucleaire wapens, maar het volk keert zich tegen de president.
Journalist Raoul Duke en zijn geflipte advocaat Dr. Gonzo reizen af naar Las Vegas om een sportevenement te verslaan. Met het voorschot dat ze hebben gekregen gooien ze hun hele kofferbak vol met allerlei soorten drugs en beginnen ze aan een psychedelische roadtrip, op zoek naar de 'American Dream'.
Tijdens de Tweede Wereldoorlog wordt een vliegtuig met twee personen neergeschoten boven de woestijn. Alleen de piloot, Laszlo de Almásy, overleeft maar loopt ernstige brandwonden op. Nomaden brengen hem naar een ziekenhuis, waar hij niet in staat lijkt om te zeggen wie hij is. Hij komt bekend te staan als The English Patient en verpleegster Hana ontfermt zich over hem. Tijdens hun gesprekken ontvouwt zich langzaam de ware toedracht tot het ongeluk.
Vivian Bell, professor Engelse taal- en letterkunde, reist naar Reno (Nevada) om zich snel te laten scheiden van haar man. Ze logeert bij Frances Parker en wordt verliefd op haar lesbische stiefdochter Cay. De relatie die tussen de twee ontstaat doet het nodige stof opwaaien.
Charlie (Jack Nicholson) is agent bij de U.S. Border Patrol in Los Angèles. Onder druk van zijn consumptiezieke vrouw Marcy (Valerie Perrine) verhuist hij naar El Paso om er naast Savannah, een voormalig klasgenootje, te gaan wonen. Savannah’s man Cat (Harvey Keitel) is er grenswacht en leidt Charlie rond op zijn nieuwe werkterrein. Zijn nieuwe taken zullen er in bestaan om de dagelijkse toestroom van Mexicaanse vluchtelingen aan de grens in te dijken, illegalen op te pakken en ze opnieuw richting Mexico te sturen. Wanneer aan het licht komt dat Cat niet zuiver op de graat is en een deel van de winst opstrijkt van een welbepaalde mensentrafficant, begint het geweten van Charlie te knagen.