ニューヨーク。老人が雑踏の中、銀行の貸金庫から出してきた小箱を男に手渡した直後、交通事故死した。この事故をマラソン・トレーニング中のベーブは目撃した。ベーブの兄ドクはアメリカ政府機関の男で例の箱を売り込もうとしたが常に命を狙われていた。一方、南米ウルグアイにいるナチの残党ゼルは、老人の事故死を知るやニューヨークへ飛ぶ。ある日ベーブは図書館でエルザと知り合うが公園でデート中２人の男に襲われる。

指紋から、ジグソウの後継者はFBI捜査官ストラムではないかと言われ、後継者へ引き継がれてきたジクソウの事件は終わったかに見えた。しかし、ストラムの上司だったFBI捜査官エリクソンは、疑問を抱き、ホフマン刑事に近づく。一方、ジグソウの元妻ジルは、亡き夫から残された遺言と遺品をどう扱うか考えていた。しかし、彼女の決心もようやく固まった。折から新しいゲームが始まった。このゲームのモニターを最前列で見ているのは、いったい誰なのだろうか？

元CIA工作員ジェイク・ホッパーの娘ジェシカが、友人である上院議員の娘サラともどもタイでテロリストに誘拐される。テロリストは仲間の釈放を求めるが政府は要求を拒否する。ジェイクは単身タイに乗り込み娘の救出に向かう。

ギボンズが指揮するNSAの秘密基地がハイテク装備の部隊に襲撃され、16人のエージェントが殺害される。ギボンズは服役中の昔の部下ダリアスを脱獄させ、新たなエージェント・トリプルXとして選定し、捜査を命じる。国防長官デッカートの陰謀で、ギボンズの自宅は爆発され、ギボンズは死亡したと発表される。参謀会議副議長ペティボーンが暗殺されダリアスはその罪を着せられる。逃亡しながら捜査を続けるダリアスは、国防長官の企みを知る。