スラッシャー・ホラーの傑作『スクリーム』シリーズの第6弾。ゴーストフェイスの魔の手から生き延びた4人が、新生活を始めたNYで再び恐怖を味わうことに……。メリッサ・バレラら豪華スターたちが共演する。

ある過去を抱えた男レッドは、愛する妻マンディと人里離れた場所で静かに暮らしていた。しかし、マンディに固執するカルト的な集団の凶行により、レッドの前でマンディが惨殺されてしまう。怒り狂ったレッドはオリジナルの武器を作り復讐を誓うが、マンディを死に追いやったカルト集団の雇う謎のバイク軍団が、レッドの前に立ちふさがる。

何者かによって8歳の愛娘を殺された父、アルベール・バシュレ（ダミアン・ボナール）。偶然出会った精神科医の新島小夜子（柴咲コウ）の協力を得て、犯人を突き止め復讐することを生きがいに、殺意を燃やす。“誰に、なぜ、娘は殺されたのか”。とある財団の関係者たちを2人で拉致していく中で、次第に明らかになっていく真相。　“必ずこの手で犯人に報いを——”　その先に待っているのは、人の道か、蛇の道か。

若者イシュマエルと友人クイークェグは、悪魔のように恐れられるホワイトドラゴンと戦って唯一生き残ったという伝説のドラゴンハンター、エイハブの船にもり撃ちとして乗り込むことに。2人はエイハブ船長の腹心の部下スタッブや船長の養女レイチェルら、命知らずの荒くれ者たちとともに壮絶な戦いの日々を送る。そんな中、エイハブは生涯の宿敵とするホワイトドラゴンを追って、危険なドラゴンの巣窟へかじを向けるよう命じる。