'Green Book' volgt een Italiaans-Amerikaanse uitsmijter, Tony Lip genaamd, die tijdelijk zonder werk zit als zijn nachtclub een paar maanden dicht gaat. Vervolgens besluit hij als chauffeur rond te rijden voor een uiterst getalenteerde pianist.

Georges en Anne zijn in de tachtig. Ze zijn fatsoenlijke, gepensioneerde muziekdocenten. Hun dochter Eva woont in het buitenland met haar gezin.

Kayla Day zit in de tweede klas van de middelbare school. Ze heeft altijd haar telefoon bij de hand, in de hoop om online mensen te vinden die haar dagelijkse leven kunnen compenseren. Ze maakt YouTube-video's gericht op andere adolescenten die soortgelijke problemen hebben: gevoelens van isolement, angst en onzichtbaarheid.

Op de vergulde Upper East Side van Manhattan vindt een jonge schilder, Charlie (Jonathan Gordon), de man van zijn dromen in een oudere pianist die de hele wereld heeft afgereist, Tim (Haaz Sleiman). Charlie is echter ook stiekem verliefd op zijn eigen manipulatieve beste vriend, Sebastian (Jason Ralph), die verwikkeld is in een financieel schandaal. Toch is het onwaarschijnlijk dat het ooit tot een relatie komt tussen die twee.

India Stoker was niet voorbereid om haar vader Richard in een tragisch auto-ongeluk te verliezen. De ontstane eenzaamheid en rust op het familie landgoed worden echter plots verstoord door de komst van haar oom Charlie, waarvan ze niet eens wist dat hij bestond. Wanneer Charlie bij haar en haar emotioneel zwakke moeder Evie intrekt, denkt India dat de leegte van de dood van haar vader eindelijk wordt opgevuld.

Karin is een beroemde en succesvolle violiste. Terwijl ze ook een man en zoontje heeft, lijkt haar leven vooral in het teken van muziek te staan. Daar komt verandering in wanneer ze door een ongeluk haar vingers niet meer kan gebruiken. Karin accepteert dat ze niet meer kan optreden en gaat les geven aan muziekstudenten. In een van haar studenten, genaamd Antti, herkent ze al snel dezelfde passie. De twee worden verliefd.