2035年、人類は謎のウイルスによって99％を失い、絶滅寸前に陥っていた。その原因を探るべく、受刑者のジェームズがタイムトラベルの実験台にされ、過去の世界へと送られる。手掛かりとなるのは“12モンキーズ”という謎めいた言葉だけ。まずウイルスが発生する6年前、1990年にたどり着いたジェームズだが、警察に逮捕され、心の病を治す施設に送られてしまう。彼はそこで、ジェフリーという男に出会う。

多くの犠牲を払いながら巨大迷路を脱出したトーマスたちは、同じように別の迷路を生き延びた若者たちが収容された施設へと運ばれた。つかの間の休息を過ごすトーマスたちだが、やがて彼らはこの施設の恐るべき実態を知り、彼らを迷路に送り込んだ黒幕である組織WCKD（ウィケッド）の存在に気付く。危険を察知したトーマスたちは仲間とともに脱出、だが施設の外には、組織が“第2ステージ”と呼ぶ砂漠の迷宮が広がっていた。

細菌を浴びた過激派がヨーロッパ大陸縦断列車へ逃れた。車内には伝染病が広まり、機密の漏洩を恐れた軍は秘密裏に列車をポーランドへ運び隔離しようとするが、その路線には老朽化したカサンドラ大鉄橋が横たわっていた……。

ある日、スペースシャトルが原因不明の事故で地球に墜落。その残骸の中には、謎の生命体が付着していた。やがて間もなく、感情を失ったように人間の行動を変質させる謎の伝染病が発生する。そんな中、精神分析医のキャロルはこの病原体が地球上のものではないことを突き止める。そして、最愛の息子オリバーがウィルスの拡大を阻止する鍵を握っていることも分かるのだったが...。