Betty (Naomi Watts), seorang calon aktris yang ceria dan berbakat tiba di Los Angeles dan menemukan seorang perempuan misterius Rita (Laura Harring) - yang mengalami amnesia akibat kecelakaan yang terjadi di Mulholland Drive. Betty kemudian membantu Rita untuk mencari tahu siapa dirinya dan apa yang terjadi.
John McClane kembali dan lebih buruk dari sebelumnya, dan kali ini dia bekerja untuk Homeland Security. Dia meminta jasa seorang hacker muda dalam upayanya untuk menghentikan jaringan teroris internet yang berniat mengambil kendali infrastruktur komputer Amerika.