Een jonge neurochirurg erft het kasteel van zijn grootvader, de beroemde Dr. Victor von Frankenstein. In het kasteel treft hij de gebochelde Igor, de mooie assistente Inga en de oude huishoudster Frau Blucher aan.
Samen met zijn assistent gaat Henry Frankenstein op lijkenjacht. Met de onderdelen wil hij nieuw leven scheppen. De stomme assistent haalt bij de universiteit echter een abnormaal stel hersenen en Frankenstein creëert hierdoor een monster.
Eind 18e eeuw. Victor Frankenstein raakt geobsedeerd door de theorie van professor Waldman; de mogelijkheid om zelf een mens te creëren! Frankenstein is vastbesloten om deze uit te werken. Zijn missie lijkt geslaagd als hij op een nacht zijn surrogaat mens tot leven heeft gewekt. Al snel realiseert Frankenstein zich de verschrikking die hij teweeg heeft gebracht; Hij wordt achtervolgd door zijn eigen creatie.
Oost-Europa, negentiende eeuw. De beroemde vampierjager Gabriel van Helsing is op een missie om het kwaad te overwinnen. Niet alleen Dracula, ofwel Vladislaus Dragulia, heeft zijn aandacht, maar ook het monster van Frankenstein en The Wolf Man passeren de revue.
Het lukt The Shoveler, The Blue Raja en Mr. Furious, 3 superhelden uit Champion City, maar niet om de inwoners van de stad onder de indruk te krijgen, om van de grootste superheld, Captain Amazing, maar niet te spreken. Wanneer deze echter door zijn grootste vijand, Cassanova Frankenstein, ontvoerd wordt, moeten de 3 superhelden met andere helden samenwerken om de Captain en de stad te redden.
Baron Frankenstein is van plan om een nieuw mensenras te maken, door een man en een vrouw samen te stellen uit verzamelde lichaamsdelen. Per ongeluk neemt hij echter het hoofd van een man die op het punt stond een klooster in te gaan, zodat de man die hij creëert geen enkele interesse heeft in de voortplanting, iets wat Frankenstein toch essentieel acht voor het overleven van zijn ras.
Een wetenschapper komt via mysterieuze 'laser implosies' in een zwart gat terecht, waardoor hij terug in de tijd wordt geslingerd. Hij landt praktisch in de armen van Dr. Victor Frankenstein, die zojuist de laatste hand aan zijn creatuur heeft gelegd. In een nabijgelegen villa in Genève wonen op dat moment Lord Byron, Percy Shelley en Mary Shelley (Bridget Fonda), waarvan de laatste de praktijken van Dr. Frankenstein volgt om inspiratie op te doen voor haar later zo beroemde roman Frankenstein: or, the modern Prometheus. In werkelijkheid brachten de drie schrijvers nachtenlang door met het voorlezen van obscure Duitse spookverhalen uit het boek Fantasmagoriana. Ervan overtuigd dat ze het zelf beter konden, daagden ze elkaar uit om een griezelverhaal te schrijven.