En genert teenagedrengs manglende evne til at sige nej bliver sat på prøve, da en viljestærk pige hiver ham med på en mystisk rejse for at finde sin forsvundne mor.
Der er gået fem år, siden feen Maleficent og hendes guddatter, Prinsesse Aurora, begravede stridsøksen, og Aurora blev kronet til Ellemosens regent, og da Prins Phillip frier til Aurora, siger hun gladelig ja. Prins Phillips mor, Dronning Ingrith, har dog en personlig agenda med brylluppet, som truer freden i Ellemosen, nemlig en plan om at ødelægge alliancen mellem mennesker og feer for altid.
Tiderne har måske ændret sig, men det gælder heldigvis ikke for de egenskaber, som gør de tidligere bofæller Felix Ungar og Oscar Madison til tidernes mest umage par. Oscar er stadig et rodehoved, som mener at en brun sok og en sort sok er godt nok. Felix er stadig en pernittengryn, som ikke kan gå forbi en krydderihylde uden at sætte krydderierne i alfabetisk orden. Efter at de i årevis har gået deres egne veje, er de nu sammen igen på vej til bryllup mellem Oscars søn og Felix datter.
Den notoriske "Diaper Mafia" tager "Tromaville School for the Very Special" som gidsel, og kun The Toxic Avenger kan redde Tromaville. Men en voldsom eksplosion får uforudsete konsekvenser, da der bliver skabt en uigennemtrængelig "mur" mellem Tromaville og dens "spejlby" Amortville. Mens Toxie er fanget i Amortville, kommer Tromaville i hænderne på Toxies onde dobbeltgænger, "The Noxious Offender"
Efter at have rocket løs i USA og taget Spanien med storm, tager pigerne nu videre til Indien på nye musikalske eventyr i den helt nye film Cheetah Girls - En Verden! Rejsen begynder da de får chancen for at være med i en ny Bollywood-musical, og alle gør sig klar til det store gennembrud, men da Chanel, Aqua og Dorinda finder ud af at de skal konkurrere mod hinanden om at få hovedrollen, indser de at deres venskab er i fare. Kan de hver især få deres drømme til at gå i opfyldelse, og stadig forblive venner? Svaret får vi når vi kommer med på deres rejse halvvejs rundt om jorden - hele vejen til Bollywood!
I denne opfølger skal vi endnu engang ud på en farlig mission, til et ukendt territorie, fuld af farlige væsner: Sydpolen! Bowen Tyler er forsvundet et sted i området og hans gode ven Ben McBride står nu i spidsen for en redningsmission, der skal finde eventyreren og bringe ham sikkert tilbage til civilisationen. Undervejs går det naturligvis galt, ekspeditionen styrter ned og befinder sig pludselig i et mystisk land med vilde stammer og forhistoriske dyr!