Den karismatiske Leonard kæmper med hjertesorger, da han møder to kvinder. Den mystiske indtagende nabo Michelle, der er et eksotisk og anderledes indspark i Leonards lidt grå hverdag, og den søde pige Sandra, som Leonard møder gennem sine forældre. Situationen spidser til, og Leonard må træffe det umulige valg mellem vildt og ustyrligt begær og den hyggelige trygge kærlighed.
Den afdankede universitetsprofessor Grady Tripp går en kaotisk weekend i møde. Hans elskerinde fortæller ham, at hun er gravid. Hans forlægger er i byen for at få den roman, han skulle have afleveret for måneder siden. En af hans elever har problemer og flytter ind hos ham. Og så lider han af svimmelhedsanfald og blackouts, og hans bil er blevet stjålet.
Richie er i 20'erne og har ramt bunden. Han er så langt nede, at han beslutter sig for at begå selvmord, men netop som han skal til at gøre en ende på det hele, får han et opkald fra sin søster, der desperat har brug for, at han passer hendes dyrebare datter, Sophia, en aften. Det bliver startskuddet til en vild aften, der tager dem gennem Manhattans mere eller mindre skumle afkroge, og undervejs udvikler der sig et usædvanligt venskab mellem de to.
Tom Wingo tager modstræbende til New York for at hjælpe sin tvillingesøster, Savannah, der lige har forsøgt at begå selvmord. Derhjemme efterlader han kone og børn, som han er gledet væk fra, og det viser sig, at Tom og Savannah begge er formet af begivenheder i deres barndom. I mødet med psykologen Susan Lowenstein begynder Tom for første gang at åbne op for alle sluser.
Honey Daniels er danser og koreograf, men arbejder som bartender af mangel på bedre, mens hun venter på sit store gennembrud. For at få succes på dansegulvet må hun give alt, hvad hun har i sig og hun får god hjælp af vennerne fra blokken.
Josie Geller er en skarp korrekturlæser fra Chicago Sun Times, som mest af alt ønsker at blive en undersøgende journalist. Hun er dygtig til at skrive, men er ikke så god til det sociale. I skolen var hun en nørd med det lidet smigrende tilnavn: Josie Grossie. Hun havde heller ingen kæreste, faktisk er hun aldrig blevet kysset. En dag får hun sin store chance som journalist. Hun bliver sendt undercover på en high school for at skrive en artikel om dagens teenagere. Otte år efter hun selv blev færdig med skolen, er Josie igen at finde på skolebænken. Igen bliver hun hurtigt venner med nørderne, men hun er nødt til at blive venner med de seje elever for at få nok materiale til sin artikel og dermed få sit gennembrud som journalist. Lykkedes det Josie at blive accepteret, og får hun nogensinde sit første kys?
Da den altid heldige Ashley Albright (Lindsay Lohan) møder den evigt uheldige Jake (Chris Pine) til et maskebal, og de forenes i et hedt, elektrificerende kys, sker der det forunderlige, at de bytter held og uheld. Pludselig går alt nu skævt for Ashley, mens Jake til gengæld får chancen for at realisere alle sine drømme. I sin jagt på at genvinde sit held indser Ashley, at det ikke er heldet i sig selv der betyder noget, men at det der virkelig tæller, er hvad man bruger det til. Og at uanset hvad, så kommer hun ikke uden om Jake.
En kvinde får mistanke om, at hendes mand har en affære, og sammen med sin impulsive far begynder hun at undersøge sagen nærmere.
Kort før eksamen begår Sofie selvmord. Hendes bror Christian er overbevist om, at hun inden selvmordet prøvede at fortælle ham noget. Christian og Sofies vennekreds beslutter at fejre midsommeraften i Sverige. Men vennerne har svært ved at finde takten uden Sofie, og langsomt kommer de tættere på en forklaring på Sofies selvmord.
Kira (Stine Stengade) og Mads (Lars Dittmann Mikkelsen) har været gift i en årrække og er nu i midten af trediverne. De har et godt liv sammen, et dejligt hus, stor bil og to skønne børn. Men igennem et par år har Kira udviklet en mani, som er resulteret i en indlæggelse på psykiatrisk afdeling. Nu efter et halvt år skal hun hjem og genoptage sit gamle liv...
Katie Burke (Katie Holmes) er i gang med sit speciale på et prestigefyldt universitet og har udsigt til et job i et førende konsulentfirma, men det store pres får hende til at se syner. Hun er stadig ikke kommet over sin forelskelse i Embry to år tidligere, og hans mystiske sporløse forsvinden plager hende stadig. Sporet er koldt, men kriminalbetjenten Wade Handler (Benjamin Bratt), som er på alkoholafvænning, træder ind i Katies kaotiske universitetsliv og får efterhånden styr på både Embrys forsvinden og sit eget liv.