John T. Chance, sheriff in een klein stadje in het Wilde Westen, heeft een moordenaar in de gevangenis gezet. Hij is echter bang dat de invloedrijke broer van de schurk hem komt bevrijden.
Senator Ransom Stoddard keert terug naar het stadje Shinbone in het Wilde Westen om de begrafenis van een oude vriend bij te wonen. Tegen een journalist, die zich afvraagt wat de senator hier doet, vertelt hij hoe hij zijn carrière begon als 'The Man Who Shot Liberty Valance'.
Een postkoets is met zeven passagiers van uiteenlopende achtergrond onderweg van Tonto, New Mexico, naar de nederzetting Lordsburg. De passagiers zijn: Dallas, een prostituée, die Tonto moet verlaten; de zwangere Lucy Mallory, vrouw van een officier in Lordsburg; Hatfield, een vlotte prater en kaartspeler, die een oogje heeft op Lucy; de arts en dronkaard Dr. Boone; de nerveuze drankhandelaar Peacock; de corrupte bankier Gatewood en de gezochte wraakzuchtige outlaw Ringo Kid, die onderweg is ingestapt. Buck is de koetsier en sheriff Willcox zit naast hem om het gezelschap te beschermen. Wat een standaard reis zou worden blijkt al snel een levensgevaarlijke rit te worden door Apachen, die onder leiding van de beruchte Geronimo op het oorlogspad zijn. De reizigers zijn om te overleven daardoor op elkaar aangewezen.
1879. Na de burgeroorlog begint Wyatt Earp een nieuw leven met zijn broers in Arizona. Zijn vriend Doc Holliday gaat met hem mee in de hoop dat zijn TBC geneest. Ze verdienen goed en kunnen zich overal buiten houden tot zijn broer Virgil de misdaad in de stad niet meer kan aanzien.
Wyatt Earp en zijn broers Morgan en Virgil gaan naar Tombstone, hun broer James blijft achter om op het vee te letten. Wanneer ze terug komen is het vee gestolen en is James dood. Wyatt Earp zweert wraak en wordt sheriff van Tombstone, net zolang tot hij de moordenaars heeft gevonden.
De door droogte geteisterde arme rancher Dan Evans is er getuige van, dat de outlaw Ben Wade en zijn bende een postkoets van de 'Butterfield Stagecoach Line' overvallen en één van de bewakers doden.
Cable Hogue is bedrogen en zonder water achtergelaten, als hij een beekje vindt is dat zijn redding. Hij mag de plek erg en bouwt een huis bij het beekje en verdient aan reizigers door ze te vervoeren met een koets.
Na een lange carrière als handhaver van de wet besluit Wyatt Earp met pensioen te gaan, en zijn broers in Tombstone, Arizona op te zoeken. Als hij daar aankomt blijken zij in de clinch te liggen met de Clantons, een plaatselijke bende.
Als Rocklin in een klein dorpje arriveert om op een ranch te gaan werken, wordt hem verteld dat de eigenaar vermoord is. Rocklin begint een onderzoek naar de moordenaar, maar krijgt al snel conflicten met de dorpsbewoners.
Philadelphia 1870. Jesse studeert af als tandarts en wil een praktijk beginnen in het onontgonnen Westen. Helaas is hij een angsthaas en valt flauw bij het zien van een kogelwond. Gelukkig blijkt hij een goede dekmantel voor een vrouwelijke federale agent omdat een vrouw niet alleen mag reizen.
Vijf jaar na de Burgeroorlog reist de vrijgevochten vrouw en voormalig Buffalo Soldier Moses 'Mo' Washington naar het westen om aanspraak te maken op een goudmijn. Het is een gemene, gevaarlijke wereld voor een zwarte vrouw zonder begeleiding in het Amerika van 1870 en dus reist Mo vermomd als man de diepe grens over. Nadat haar postkoets is overvallen door een groep moordende dieven, wordt Mo gedwongen om de legendarische bandiet Tommy Walsh gevangen te houden terwijl de overgebleven passagiers hulp zoeken. Wat volgt is een strijd van wilskracht, waarbij de grens tussen gijzelnemer en gijzelaar vervaagt, terwijl ze beiden proberen te overleven in het barre westernlandschap.
Sheriff Pat Garrett is aangenaam verrast als hij hoort dat een oude vriend, Doc Holliday, langskomt. Doc is op zoek naar zijn gestolen paard, wat vervolgens wordt teruggevonden bij Billy The Kid. Verrassend genoeg ontstaat er een vriendschap tussen Doc en Billy, waardoor de vriendschap tussen Pat en Doc gevaar loopt.