Robert Neville és un científic brillant, però no ha pogut impedir l'expansió d'un terrible virus incurable. En Robert hi és immune i és l'últim supervivent humà a la ciutat de Nova York. Durant tres anys envia cada dia missatges per ràdio buscant altres supervivents.

Alice (Milla Jovovich) i la resta de supervivents de la catàstrofe de Raccoon es disposen a creuar el desert de Nevada amb l'esperança d'arribar a Alaska abans que la Corporació Umbrella els atrapi.

Una estranya massa que emana de la terra és descoberta per un parell de miners. Ho proven i decideixen comercialitzar-lo en comprovar-ne el bon sabor. La seva fama es va estenent, i nombrosa gent el consumeix, però aquesta massa controla els cervells dels que la mengen... tornant-los zombis.