Tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog hebben de gunfighter Blondie (‘The Good’) en de gezochte Mexicaanse outlaw Tuco (‘The Ugly’) een deal gesloten: Blondie levert Tuco aan een sheriff uit, strijkt de hoge beloning op, redt hem dan op het nippertje van de strop en slaan vervolgens op de vlucht.
John T. Chance, sheriff in een klein stadje in het Wilde Westen, heeft een moordenaar in de gevangenis gezet. Hij is echter bang dat de invloedrijke broer van de schurk hem komt bevrijden.
Een gepensioneerde wetshandhaver staat op het punt om met zijn bruid de stad te verlaten. Wanneer een door hem opgepakte crimineel met zijn gang terugkeert om wraak te nemen probeert hij hulp te krijgen van de bange bewoners.
Trinity ontmoet na lange tijd zijn broer Bambino weer in een afgelegen dorp aan de Mexicaanse grens. Bambino draagt tot zijn verbazing een sheriffster, maar Joe ontdekt al snel dat het hier om een nepster gaat, temeer daar Bambino zich gespecialiseerd heeft in veediefstal.
Een groep premiejagers onder leiding van Loco jaagt op vogelvrijen die zich verstopt hebben in de besneeuwde bergen van Utah. Nadat de man van Pauline slachtoffer is geworden van Loco, huurt ze een revolverheld in om wraak te nemen.
1881, New Mexico. Billy the Kid ontsnapt aan ophanging door twee hulpsheriffs neer te schieten. Sheriff Pat Garett verzamelt een posse en zet de achtervolging in om Billy op te sporen.
Een trein met aan boord medische middelen en een kleine U.S. Army unit reizen door de Rocky Mountains richting Fort Humboldt, waar een ernstige ziekte zich verspreidt. Onder de passagiers zijn de gouverneur, een priester, een dokter en een paar U.S. Marshals, met hun gevangene John Deakin. Plotseling wordt er iemand vermoord. Deakin weet te ontsnappen en gaat op onderzoek uit, op zoek naar de reden van de moord.
Samen met zijn oude makkers Doc en Chavez en drie nieuwe kompanen gaat Billy The Kid weer op pad. De tijden zijn echter veranderd en de boeren en grootgrondbezitters laten de macht van het geld spreken en trachten hun economische positie te bestendigen door schijnbaar fatsoen en politieke invloed. In dat wereldbeeld is er geen plaats voor avonturiers zoals Billy The Kid en zijn Regulatorbende.
Bij een overval door indianen op een fort wordt goud gestolen en verdwijnt de commandant van het fort, majoor Kingsley. Kingsley wordt ervan verdacht met goud naar Mexico te zijn gevlucht. Winnetou en Old Shatterhand helpen de mooie dochter van Kingsley om het goud en haar vader terug te vinden. Ook een bende is op zoek naar de goudschat, en is haast geboden.
Een tijdje nadat de Mousekewitz's familie zich heeft gevestigd in Amerika, vinden ze dat ze nog steeds problemen hebben met katten. Daardoor beslissen ze om naar het Westen te gaan, waar hen beloofd wordt dat katten en muizen daar vredelievend samen leven. Maar het blijkt dat een gladde artiest, R. Waul, sinistere plannen heeft voor de muizen.
Om ervoor te zorgen dat Tug Cardwell zijn rijke goudclaim op hen overdraagt, huren John Avery , Gypsy Avery en Jackson Bob Rankin in om Tug's geliefde Jane Whipple te ontvoeren. Rankin verbergt Jane en eist vervolgens de helft van de mijn van de andere boeven. Dave Saunders en Chito Rafferty , vrienden van Tug's, vinden Jane en brengen haar in veiligheid. De samenzweerders schieten vervolgens Rankin neer, nemen Tug gevangen en dwingen hem hen naar zijn claim te brengen. Dave en Chito volgen op de voet.
Carl Beldon is verdwenen en de spoor zoekers zijn op onderzoek uitgestuurd. Als ze in de stad aankomen, ontdekken ze dat 'Honest John' alles controleert. Hij drukt zelfs zijn eigen geld. Hij heeft ook een bende die hen wil afmaken.