Ketika seorang Ibu tunggal dan dua anaknya tiba di sebuah kota kecil, mereka mulai menemukan hubungan mereka dengan Ghostbusters asli dan warisan yang ditinggalkan kakek mereka.

Alvin, Simon, dan Theodore datang kembali, bersama dengan manajer mereka yang kerepotan, Dave. Namun, kali ini mereka punya saingan: Para Tupaiwati.

Setelah menyaksikan pembunuh bayaran beraksi, sepasang kekasih yang hampir berpisah meninggalkan New York City dan pindah ke Wyoming untuk Program Perlindungan Saksi.