Dusørjægeren Joe og den eftersøgte Tuco har slået sig sammen. Joe indkasserer sin dusør, men sikrer, at Tuco når at flygte igen. Det indbringende partnerskab ophører, da Joe forlader sin makker i ørkenen, men de tvinges til at arbejde sammen igen i jagten på en begravet skat. Desværre har også den onde Setenza fået færten af pengene. Filmen vises i den nyrestaurerede udgave fra 2003 med 14 minutters ekstra spilletid.

Jerbanebaronen Morton hyrer en flok lejemordere med den sadistiske Frank i spidsen for at slippe af med jordejeren Brett McBain og hans familie. Herefter arver Bretts nyankomne anden kone, Jill, hele balladen. De fredløse Cheyenne og Harmonica kommer Jill til undsætning i kampen mod Frank. Det viser sig snart, at alliancer og konflikter fra fortiden har stor indflydelse på de nuværende relationer.

John Wayne spiller Ethan Edwards, hvis familie er blevet dræbt af Comanche-indianere. Nu har de taget hans niece til fange, og han drager ud for at finde hende. Han vil ikke overgive sig til hverken sult, tørst, ensomhed eller elementernes rasen. I sin besatte søgen finder Ethan noget uventet: sin egen menneskelighed.

En blandet selskab af etablerede samfundsborgere og mere skumle eksistenser rejser med diligence fra New Mexico mod en koloni ved Lordsburgh trods risiko for at blive angrebet af apache-indianere. Undervejs samler de den undvegne fange Ringo Kid op, der søger hævn for mordet på sin far og bror. Under turens strabadser viser det sig, at mod og medmenneskelighed ikke hænger sammen med social status.

Jægeren Cory Lambert finder en ung kvinde død i et indianerreservat i Wyomings vildmark. Alt tyder på, at hun er flygtet barfodet gennem det øde snelandskab efter at være blevet brutalt voldtaget. Til at lede efterforskningen sender FBI en nyuddannet agent, Jane Banner. Det bliver en kamp for overlevelse, da hun og Cory sammen forsøger at finde ud af, hvem der stod bag den unge kvindes død.

Stifinderen Jess Remsberg slutter sig i sin jagt efter manden, der har dræbt hans kone, til løjtnant McAllister's vogntog gennem apache-territoriet. McAllister står i spidsen for en flok uerfarne rekrutter og får brug for Remsberg's hjælp. Stifinderen forsøger samtidig at finde en hvid kvinde, han allerede én gang har reddet fra indianerne. Et opgør med apacherne synes uundgåeligt.

En fummelfingret odontolog, der med nød og næppe får sin eksamen og tager til Det Vilde Vesten for at gøre gavn. Han bliver involveret med nogle våbensælgere og indianere og møder en meget smuk falskspiller.