Sam heeft samen met haar drie vrienden, Tara, Mindy en Chad, de aanvallen van Ghostface weten te overleven. Ze besluiten dan ook Woodsboro te verlaten om een geheel, nieuwe start te maken. Echter aangekomen in New York City blijkt Ghostface weer op te duiken.
Ed Hutcheson, harde editor van een krant, ontdekt dat de erfgenamen die de krant in handen hebben, de krant verkopen aan een rivaal. Eerst ziet hij zijn werkloosheid als een kans om zijn vrouw Nora weer terug te winnen.
Blade is half mens/half vampier, doordat zijn moeder tijdens de zwangerschap gebeten werd. Blade is opgegroeid tot een vampierjager, uit op wraak voor z'n moeder. De vampiers, die geïnfiltreerd zijn in bijna elke organisatie, hebben het bloed van Blade nodig voor een speciaal ritueel waar mee ze de macht over de aarde willen krijgen.
Er heeft zich een vreemde mutatie voorgedaan in de vampierenwereld, genaamd The Reaper. De bloeddorst van deze vampieren is zo groot dat ze het op zowel mensen als andere vampiers voorzien hebben. Blade en Whistler besluiten samen te werken met The Bloodpackt, een elite team vampiers, aangezien ze dit maal een gezamenlijk doel hebben.
Een paar vrienden van een studentenvereniging gaan op zoek naar een stripper voor hun feestje. Ze komen in de verkeerde kant van de stad, in de verkeerde bar terecht; een stripclub bevolkt door vampieren. Aan het hoofd van de club staat een erotische vampier-danseres (Grace Jones).
De vampiernatie heeft een duister plan bedacht om Blade te laten opdraaien voor een reeks brutale moorden. Om zichzelf te redden, moet Blade zijn krachten bundelen met een groep menselijke vampierjagers, de 'Nightstalkers'. Abigail, de dochter van zijn mentor Whistler en Hannibal King, een van de 'Nightstalkers', staan Blade bij in de ultieme strijd tegen de vampieren.
Tracey Lawrence wordt in haar huis aangevallen en is zo getroffen door de traumatische gebeurtenis dat ze nu alle mannen totaal weerzinwekkend vindt, inclusief haar man. Haar houding verandert niet met de tijd, en tot overmaat van ramp heeft haar man een relatie gekregen met zijn secretaresse. Bovendien heeft de politie Tracey's aanvaller nog steeds niet opgespoord en is er geen garantie dat ze veilig is.
De roeping van de ondode vampier jager Zachary is om alle bloed zuigende wezens uit te roeien. Na een eeuwenlange kruistocht van vernietiging ontmoet hij eindelijk de ondode Ash in Boekarest. Hij en zijn clan regeren nachtclub Safehouse en organiseren avond na avond decadente feesten vol losbandigheid. In hem vindt Zachary niet alleen zijn almachtige meester, maar ook een rivaal voor de gunst van de mooie pianiste Sofia. Tussen de lust voor bloed en het verlangen naar verlossing, gaat Zachary de ultieme strijd aan tegen de krachten van het kwaad...
Een geneticus die aan een medicijn werkt om veroudering tegen te gaan, probeert het zichzelf uit, met verschrikkelijke gevolgen.