Parker mengalami krisis identitas yang besar. Lelah menjadi Spider-Man, ia memutuskan untuk mengesampingkan alter ego superhero-nya, yang membuat kota menderita akibat pembantaian yang ditinggalkan oleh Doc Ock yang jahat. Sementara itu, Parker masih belum bisa menunjukkan perasaannya kepada Mary Jane Watson, seorang gadis yang dicintainya sejak kecil. Kemarahan tertentu mulai muncul dalam diri sahabatnya, Harry Osborn...

Setelah kejar-kejaran polisi dengan makhluk dunia lain, seorang polisi Kota New York direkrut sebagai agen dalam organisasi rahasia yang didirikan untuk memantau dan mengawasi aktivitas alien di Bumi: Men in Black. Agen K dan agen rekrutan baru Agen J menemukan diri mereka di tengah rencana mematikan teroris antargalaksi yang telah tiba di Bumi untuk membunuh dua duta besar dari galaksi berlawanan.

Jaime Reyes yang baru saja lulus kuliah pulang ke rumah dengan harapan tinggi akan masa depannya, hanya untuk mendapati bahwa rumahnya tidak sama seperti sebelumnnya. Saat dia mencari tujuannya didunia, takdir mendatangi Jaime ketika mendapati dirinya di kontrol oleh peninggalan kuno bioteknologi alien yang disebut "The Scarab".

Spider-Man yang tampaknya tak terkalahkan menghadapi sekelompok penjahat baru—termasuk Sandman yang bisa berubah bentuk. Sementara kekuatan super Spider-Man diubah oleh organisme asing, alter egonya, Peter Parker, berhadapan dengan musuh bebuyutannya Eddie Brock dan juga terjebak dalam cinta segitiga.

Kay dan Jay bersatu kembali untuk memberikan yang terbaik, terakhir dan satu-satunya garis pertahanan melawan penggoda jahat yang memberikan tantangan terberat terhadap pernyataan misi MIB yang tidak ternoda – melindungi Bumi dari sampah alam semesta. Sudah empat tahun sejak agen pencari alien mencegah bencana antargalaksi yang sangat besar. Sekarang saatnya berpacu dengan waktu karena Jay harus meyakinkan Kay – yang tidak hanya sama sekali tidak ingat waktu yang dihabiskannya dengan MIB, tetapi juga satu-satunya orang yang masih hidup yang memiliki keahlian untuk menyelamatkan galaksi – untuk bersatu kembali dengan MIB sebelumnya. bumi tunduk pada kehancuran akhir.