Detective Vincent Hanna is geobsedeerd door de dief Neil McCauley, en probeert hem desnoods ten koste van z'n privéleven te pakken. Als McCauley zich voorbereidt op de overval van hun leven, en Hanna's team hem probeert te pakken, zien beiden in dat ze allebei te maken hebben met de allerbeste in hun vak.
Brooklyn, New York, 22 augustus 1972. Net voor de middagsluiting overvallen Sonny en Sal een bank. Langer dan tien minuten mocht de overval niet duren, maar er zit niet genoeg geld in de kluis en de politie staat sneller voor de deur dan voorzien zodat de gangsters met hun gijzelaars ingesloten zitten.
Het is de heetste tijd van het jaar in Bedford-Stuyvesant, Brooklyn. In deze voornamelijk zwarte wijk, runt Sal, een Italiaanse immigrant, met zijn zonen Pino en Vito al jaren een succesvolle pizzeria. Pino is echter een racist en een herrieschopper.
Sam Spade is samen met zijn partner Miles Archer eigenaar van een detectivebureau. Op een dag wordt Archer doodgeschoten terwijl hij iemand aan het schaduwen is. Vanaf dat moment wordt Spade in de gaten gehouden door de politie.
Halloween 1963. De 6-jarige Michael Myers neemt een mes uit de keukenla en loopt de trap op, waar hij zijn oudere zus vermoordt. Hij wordt daarna opgenomen in een psychiatrische kliniek. Hij is nu 21 en er moet bepaald worden of hij vrijgelaten mag worden.
Bill Blake reist voor een baan als boekhouder naar een negentiende-eeuws pioniersstadje om daar tot de ontdekking te komen dat hij ongewenst is. Als hij dezelfde dag in een schietgevecht per ongeluk de zoon van een machtige fabrikant doodt, is hij op slag een outlaw, achterna gezeten door een posse van premiejagers.
Riggs en Murtaugh hebben in Lethal Weapon grondig de pest aan elkaar. Maar ze zijn collega's en in hun vak bovenbazen! Gibson is een keiharde, blanke moordmachine... Glover een bezadigd huisvader, die zich voortdurend 'te oud' vindt.
Twee vrienden, Marcus en Pierre, zijn in Club Rectum op zoek naar een persoon met als bijnaam 'de lintworm'. Marcus is blind van woede en Pierre onderneemt vruchteloze pogingen om de wraaklust van Marcus te temperen door op hem in te praten.
De politiemannen Martin Riggs en Roger Murtaugh zijn terug. Deze keer komen ze in aanraking met een Afrikaanse diplomaat die gebruik maakt van zijn diplomatieke onschendbaarheid om zijn criminele activiteiten ongestraft te kunnen uitvoeren.
Geheim agent Ethan Hunt wordt vastgehouden. Hij dreigt te worden neergeschoten voor de ogen van zijn vrouw. Het begin van een kat-en-muis-spel, waarbij Hunt alle special agents die hij vertrouwt, nodig heeft om zichzelf én zijn vrouw te redden.
De vijftienjarige Lyz mag zich bij een vooraanstaande skiclub voegen, die training biedt aan toekomstige atleten. Ondanks haar gebrek aan ervaring komt ze onder de hoede van Fred die vastbesloten is om Lyz tot rijzende ster te katapulteren. De coach drijft haar zowel fysiek als mentaal tot het uiterste.
Martin Riggs komt eindelijk de vrouw van zijn leven tegen; de mooie en ruige Lorna Cole, die ook bij de politie zit. Samen met haar en zijn trouwe partner Murtaugh gaan ze op zoek naar een corrupte politieman die met een wapensmokkel bezig is. Als Murtaugh’s familie dan ook nog wordt bedreigd wordt het pas echt serieus.
De rechercheurs Martin Riggs, Roger Murtaugh en Lorna Cole zijn terug, samen met de hyperactieve Leo Getz. Het viertal wordt ditmaal bijgestaan door assistent-rechercheur Lee Butters in hun onderzoek naar de mensensmokkel die georganiseerd wordt door een Aziatische misdaadorganisatie. Ze worden al snel geconfronteerd met Wan Sing Ku, de harde man in de organisatie. Dan blijkt al snel dat het oprollen van deze Chinese maffia-bende een zware, dodelijke klus zou kunnen worden voor Riggs en Murtaugh.