Ben klarer ved et uhell å sette Omnitrixen på Selvødeleggelsesmodus og den vil ødelegge universet vis den ødelegges. Tetrax og vennen hans Gluto tar med Ben og Gwen ut i verdensrommet for å finne Omnitrixens skaper Azmuth for få deaktivert Omnitrixens Selvødeleggelsesmodus.
Susan Murphy (Reese Witherspoon) fra California blir helt ut av det blå truffet av en meteor dekket av utenomjordisk gørr på bryllupsdagen sin. På mystisk vis vokser hun og blir 15 meter høy. Militæret rykker ut og klarer å fange Susan. De tar henne med seg og sperrer henne inne i et hemmelig statlig anlegg. Her får hun et nytt navn, Megarella, og holdes fanget sammen med en lurvete gruppe av monstre; den briljante Dr Cacherlach (Hugh Laurie) med insekthode, den tøffe halvt ape - halvt fisk med navnet The Missing Link (Will Arnett), den geléaktige og uknuselige B.O.B. (Seth Rogen) og den 100 meter høye marken som de kaller Insektosaurus. Deres fangenskap blir plutselig slutt da en mystisk utenomjordisk robot lander på jorden og starter å ødelegge landet. I et øyeblikk av desperasjon blir Presidenten (Stephen Colbert) overtalt til å hyre den merkelige gjengen av Monstre for å bekjempe roboten og redde verden fra den nært forestående ødeleggelsen.