Orlando conta la història d'un viatge a través del temps, d'algú que viu per l'espai de quatre-cents anys, primer com a home i més tard com a dona. De jove, Orlando rep l'encàrrec dels seus pares de seduir a la reina Isabel I d'Anglaterra.
Després de la mort de la seva mare, amb qui amb prou feines tenia relació, la Purslane, una noia solitària i fastiguejada, torna a la seva ciutat natal, Nova Orleans. Quan hi arriba, comprova amb sorpresa que a la casa materna hi viuen des de fa anys dos amics de la seva mare: en Bobby Long, un antic professor de literatura, i en Lawson Pines, un noi que escriu la biografia d’en Bobby. El problema és que ells no tenen cap intenció d’anar-se’n.
En Manny acaba de perdre la dona. Viu només amb la seva filla, i aquesta ha perdut la parla des d'aquell dia tràgic. L'home no sap què fer per recuperar l'alegre nena que era quan vivia la seva mare. Per això, decideix contractar una mainadera afroamericana perquè l'ajudi.
Mentre el matrimoni d'en Tom fa aigües, es veu forçat a viatjar a Nova York per l'intent de suïcidi de la seva germana bessona Savannah, una poetessa de gran talent fortament trasbalsada per obscurs secrets d'una infantesa dissortada. Allà coneixerà la Dra. Lowenstein, la psiquiatra que atén la Savannah, amb qui col·laborarà per revelar els traumes familiars que l'afecten. De mica en mica tots dos se sentiran atrets l'un per l'altre i miraran de resoldre els seus propis conflictes personals.
Com a conseqüència de la seva addicció a l'alcohol, la periodista Gwen Cummings té un accident amb la limusina que ha robat a la seva germana el dia del casament. Aquest fet l'obliga a ingressar a una clínica de rehabilitació on haurà de romandre durant 28 dies, tot un mes. Allà coneixerà molta gent, especialment la seva companya de quart, i un jugador de beisbol professional anomenat Eddie.
Giorgia, Eve i Maddy són tres germanes que afronten els seus problemes comunicant-se per telèfon. Però, quan el seu pare és ingressat a un hospital de Los Angeles, després d'anys de vida desordenada, afecte intermitent i constants trucades de telèfon, la vida de les tres es veu amenaçada irrevocablement.