Den nyuddannede betjent Billy Costigan voksede op med kriminalitet. Det gør ham til den perfekte muldvarp til at infiltrere byens mafia, styret af bossen Frank Costello. Det er Billys opgave at vinde Costellos tillid og hjælpe sine foresatte med at fængsle Costello. Imens har specialdetektiv Colin Sullivan fået alles tillid. Ingen ved, at han er Costellos muldvarp i politiet. De fordækte liv, der krydser hinanden og kolliderer, er den eksplosive kerne i den meget roste The Departed.

Matt Damon spiller en yderst begavet ung mand, men som lader sig styre alt for meget af sit iltre temperament. Det får ham til at komme i problemer med lovens lange arm. Derfor går han hos en psykolog (spilles af Robin Williams), får at afhjælpe ham med hans problemer, efter rettens ordre.

Lykkeridderne Dobbs og Curtin slår pjalterne sammen med gamle Howard, der ved hvor man kan grave guld. Sammen investerer de deres sidste spareskillinger og en uventet lottogevinst i en ekspedition. Og de har heldet med sig. Men efterhånden som rigdommene hober sig op har de tre mænd svært ved at bevare tilliden til hinanden.

Peachy og Daniel gør tjeneste som engelske officerer i Indien, der er en del af det britiske imperium. De to soldater har gang i en række mere eller mindre lyssky foretagender for at forsøde livet med ekstra penge. Helt galt går det på en ekspedition til Afghanistan, hvor Daniel bilder de lokale ind, at han er en reinkarnation af Alexander den store.

Den unge knægt Brandon Teena flytter til en lille by i Nebraska, og han bliver hurtigt vellidt blandt de andre unge fyre i byen. Også pigerne bliver tiltrukket af den følsomme Brandon. Men da det bliver klart, at Brandon faktisk er en pige, og hedder Teena Brandon, vender stemningen.

Michael Dorsey er skuespiller i New York. Forgæves prøver han at få sig et job, men først da han udgiver sig for at være kvinde, kommer der gang i karrieren - for slet ikke at tale om kærligheden. Uheldigvis kan pigen, han forelsker sig i, ikke se ham som andet end en nær og kær veninde.

Juliet og Pauline har et ganske særligt venskab. Når de er alene lever de i en fantasiverden, som ingen andre kender til. Da deres forældre forsøger at skille dem ad for at undgå, at de påvirker hinanden uheldigt, bliver pigerne besat af tanken om for enhver pris at blive sammen - med uhyggelige konsekvenser til følge.

Englen Cassiel er steget ned på Jorden for at observere menneskelivet. Som engel må Cassiel ikke blande sig i menneskenes liv, men det ser han stort på, da en lille pige er ved at forulykke. Som straf bliver Cassiel til et rigtigt menneske og ender med at få job hos en gangster, der sælger våben og pornografi.