Regisseur John L. Sullivan wil graag een film maken over armoede (met de titel ' O Brother, Where Art Thou?'), maar zijn producenten wijzen hem er op dat hij daar niets vanaf weet. Daarom kleedt hij zich in oude kleren, en trekt hij zonder geld de wereld in, opdat hij de aspecten van armoede zelf zal ervaren.
De in Pakistaan geboren Kumail heeft een relatie met een Amerikaanse vrouw, Emily. Samen moet ze de verwachtingen zien te overwinnen van zijn familie en hun 1400 jaar oude tradities. Zijn ouders blijven hem onophoudelijk bestoken met potentiële bruiden voor een gearrangeerd huwelijk.
De meiden Jesse en Beca zijn afgestudeerd. Ze naderen het einde van hun studentenbestaan en daarmee ook hun tijd als zangeressen in hun zanggroep Barden Bellas. Ze proberen er achter te komen hoe ze hun vriendschap soort van af kunnen sluiten en wat ze gaan doen met de rest van hun leven.
Zeven vrienden die in de woelige jaren '60 samen studeerden, zien elkaar na jaren weer op de begrafenis van een vriend. Deze droevige gebeurtenis is de aanleiding om de oude vriendschapsbanden weer aan te halen, maar ook om na te denken over de dood, hun eigen sterfelijkheid en hun verloren onschuld. De vroeger rebelse jongvolwassenen maken nu bijna allemaal deel uit van het establishment. De dood van hun vriend confronteert hen allen op een pijnlijke manier met het verraad van hun vroegere idealen.
Muzikanten Scat Sweeney en Hot Lips Barton komen als verstekelingen terecht op de boot naar Rio de Janeiro, nadat ze per abuis een circustent in de hens hebben gezet. Daar ontmoeten ze Lucia , die onder hypnose tegen haar wil uitgehuwelijkt dreigt te worden.
Op de dag dat Lucas vrijgelaten wordt uit de gevangenis, waar hij zat voor veertien gewapende overvallen, raakt hij betrokken bij een overval die door iemand anders gepleegd wordt. Ene Perry heeft namelijk besloten om de lokale bank te overvallen om zijn dochter Meg te kunnen onderhouden. Dugan, de detective die op de zaak gezet wordt, gaat ervan uit dat Lucas de overval heeft helpen plannen en op die manier worden Lucas, Perry en Meg drie voortvluchtigen.
Ben en Gus, de één boer en de ander forens, zijn buren in een klein Belgisch gehucht, maar ze kunnen elkaar niet luchten of zien. Bovendien zijn beiden ontevreden met hun leven. Een samenloop van omstandigheden leidt tot een vechtpartij en een ongeluk op een landbouwmachine. In het ziekenhuis blijkt dat ze beiden onder hun middel verlamd zijn en de rest van hun leven in rolstoelen zullen doorbrengen. Ze verwerpen de mogelijkheid van zelfmoord en ondernemen in plaats daarvan een vreemde reis naar Finland, om de fabrikant van het landbouwwerktuig dat hun handicap veroorzaakte te zoeken. Tijdens hun reis veranderen de verhoudingen tussen de twee kemphanen en hun kijk op de wereld.
Een weervrouw in Seattle wordt ontslagen wanneer ze op TV doorslaat, nadat ze erachter kwam dat haar vriend haar heeft bedrogen. Hierdoor moet ze gaan inwonen bij haar jongere broer, waar ze al snel verliefd wordt op één van zijn vrienden.
Een stel avonturiers maakt zich op voor de grote race van L.A. naar New York. Het is een illegale reis en de chauffeurs lappen alle regels aan hun laars. Ze hebben maar één doel: het behalen van de felbegeerde titel King of the Road Racers.
Het is is alweer een paar jaar geleden dat Bandit en Cletus hun befaamde 24 uurs race door Mexico reden. Bandit doet het nu rustig aan. Tot dat Big Enos en Little Enos ze uitdagen voor een nieuwe race: een olifant door het land vervoeren binnen 24 uur.