大ヒットを記録したホラーシリーズ「エルム街の悪夢」が終了してしばらく。第1作で主演を務めた女優・ヘザーは悪夢に悩まされていた。そんな折、「エルム街の悪夢」の新作が決定し、懐かしい面々と再会する。だがその日以降、不審な出来事が起こり始める。

九死に一生を得て助かったFBI捜査官ストラムは、傷一つ負わずにゲームから生き残ったホフマン刑事こそジグソウの後継者ではないかと疑う。一方、ジグソウ生前に弁護士に預けられた遺言と遺品を見て衝撃に襲われるジグソウの元妻、ジル。そして、コンクリートの床の上で5人の男女が目覚めると、犬の首輪に繋がれ、V字型の大きな刃がセットされていた…。新しいゲームの仕掛け人は、果たして、ホフマン刑事なのだろうか？　そしてジグソウの遺言の内容、ジルが驚愕した遺品とは何なのだろうか？

森の奥の遠隔の小屋で、非常に伝染性の人食いウイルスは、休暇中の5人の友人を、お互いを排除しようとする妄想と敵対的な生き物に変えます。