Seorang penulis sukses yang tengah berada dalam perceraian menyakitkan dikuntit di rumah danaunya yang terpencil oleh calon penulis yang menuduhnya melakukan plagiarisme.
John McClane kembali dan lebih buruk dari sebelumnya, dan kali ini dia bekerja untuk Homeland Security. Dia meminta jasa seorang hacker muda dalam upayanya untuk menghentikan jaringan teroris internet yang berniat mengambil kendali infrastruktur komputer Amerika.
Saat kota dikarantina, Alice mengetahui bahwa orang-orang yang meninggal akibat insiden sebelumnya di Umbrella Corporation telah berubah menjadi zombie. Dia kemudian bergabung dengan sekelompok kecil tentara elit, yang ditugaskan untuk menyelamatkan putri pencipta T-virus yang bermutasi yang hilang. Ketika terjadi kekurangan keberuntungan dan sumber daya, mereka mulai melakukan pertempuran seru untuk bertahan hidup dan melarikan diri sebelum Umbrella Corporation menghapus eksperimennya dari muka bumi.