Het meer van Springfield is ongelofelijk vervuild en er moet iets worden gedaan. Iedere bewoner stopt vervolgens met afval in het meer te gooien en het probleem lijkt te zijn opgelost. Maar als Homer Simpson dan de uitwerpselen van zijn net aangeschafte varken in het meer dumpt, gaat alles helemaal mis. Homer en zijn familie weten te ontsnappen en vluchten naar Alaska. Maar daar horen ze dat de regering Springfield geheel van de kaart wil vegen en weten dat ze hun woonplaats moeten zien te redden.
Knabbel en Babbel leven in een hybride universum tussen cartoons en mensen in het moderne Los Angeles. Hun leven is nu echter heel anders dan vroeger. Het is decennia geleden dat hun succesvolle televisieserie werd geannuleerd en Knabbel heeft het verleden achter zich gelaten. Hij is bezweken aan een leven van huiselijkheid in de buitenwijken en werkt nu als verzekeringsagent. Babbel heeft ondertussen een CGI-operatie ondergaan en bezoekt nostalgische conventies voor zijn fans, wanhopig om zijn gloriedagen opnieuw te beleven. Als een voormalig collega-cast lid plotseling op mysterieuze wijze verdwijnt, moeten Knabbel en Babbel hun verbroken vriendschap herstellen en moeten ze hun Rescue Rangers-detectivepersonages nog eenmaal op zich nemen om het leven van hun vriend te redden.
Middelbare scholiere Bianca is helemaal happy met haar tienerleven, totdat ze erachter komt dat ze wordt gezien als een DUFF: den lelijke dikke vriendin te midden van knappe vriendinnen. Ze legt zich er niet bij neer en doet alles om van haar imago af te komen.
Weird Al Yankovic staat bekend om zijn wereldberoemde parodieën op de werken van onder meer Madonna en Michael Jackson en is de bestverkochte comedy-artiest aller tijden. De biopic verhaalt over zijn hele leven, van zijn kindertijd en zijn snelle doorbraak tot zijn liefdesaffaires met beroemdheden en zijn bizarre levensstijl.
John en Max zijn twee bejaarde buren. Ze hebben constant ruzie, en dit al 50 jaar lang. Wanneer Ariel in de buurt van de mannen komt wonen voelen beiden zich tot haar aangetrokken, wat als gevolg heeft dat hun rivaliteit nog sterker wordt dan 'ie al was.
Lane Myer is geobsedeerd door zijn vriendin Beth en zijn wereld stort in elkaar als ze verliefd wordt op Roy, de aanvoerder van het ski-team. Na meerdere zelfmoordpogingen, het overleven van meerdere teisteringen van de krantenbezorger en onuitstaanbare diners met familie, vindt hij een nieuwe liefde: een Franse studente genaamd Monique Junot. Ondertussen moet hij zijn naam hoog houden door Roy in elkaar te slaan.
Het rustige leven op aarde wordt hevig verstoord wanneer vliegende schotels van Mars aankomen. Aanvankelijk lijken de Marsmanntjes vredelievend te zijn, maar bij een door de president van de Verenigde Staten georganiseerde bijeenkomst blijkt dat ze erop uit zijn om alles en iedereen over hoop te schieten. De president probeert met man en macht de overmacht te vernietigen...
Van Wilder is een zevendejaars student, maar z'n studie is nog steeds niet veel opgeschoten: hij heeft het veel te veel naar z'n zin op de campus. Wanneer hij hoort dat zijn vader niet langer zijn studie wil betalen moet hij zelf op zoek naar geld. Zal het hem lukken er een achtste jaar aan vast te plakken, of wordt het eindelijk eens tijd om z'n diploma te halen?
Beth Harper (Kristen Bell) is een jonge, ambitieuze New Yorker. Het enige probleem is haar complete ongeluk in de liefde. Maar wanneer Beth voor de bruiloft van haar zus naar Rome reist, steelt ze munten uit 'de fontein der liefde'. Dit heeft als gevolg dat ze vanaf dat moment continu achtervolgd wordt door verschillende mannen die haar geliefde willen zijn.
Fred Simmons (Danny R. McBride) is een tae kwondo instructeur die erachter komt dat zijn vrouw met een andere man heeft geslapen. Nadat Fred dit te weten is gekomen staat zijn wereld op de kop. Iedereen die het in de ring tegen hem op neemt, krijgt te maken met de frustraties die Fred heeft te verwerken.
Dustin is niet echt een grote versierder en wanneer hij gedumpt wordt door zijn vriendin roept hij de hulp in van zijn maatje Tank. Hij is niet alleen een meester in versieren, maar ook in het beledigen van vrouwen. Na een etentje met Tank rennen de dames gegarandeerd weer terug naar hun ex. Maar Dustins vriendinnetje Alexis blijkt precies Tanks type te zijn, ze weerstaat zijn geintjes met groot gemak en Tank valt meteen voor haar.
Nadat hij gebeten is door een genetisch gemanipuleerde libel, ontwikkelt high school loser Rick Riker superkrachten. Hij besluit zijn krachten te gebruiken voor goede zaken en wordt een gemaskerde misdaadbestrijder genaamd 'The Dragonfly'. Hij komt echter snel tegenover de slechterik Lou Landers te staan. Na een mislukt experiment, heeft deze de kracht ontwikkeld andermans levenskracht te ontnemen om zodoende onsterfelijkheid voor zichzelf te creëren. Zal het 'The Dragonfly' lukken deze slechterik te verslaan en de wereld te redden?
Amper twintig jaar heerste er rust, maar nu is Nancy nauwelijks meer te herkennen: Ze sist en gromt demonisch, spuugt liters erwtensoep en haar knappe gezicht is veranderd in een afschuwelijk, griezelig groen monstersmoel. Zonder twijfel: Nancy is weer door de duivel bezeten!! In de brave eengezinswoning, waar ze met haar man en beide kinderen woont, loopt alles in het honderd. De dokters staan voor een raadsel. Alleen de jonge priester Luke Brophy, die ze in haar verwarring vertrouwt, heeft een idee wat er met Nancy gebeurt. Er is maar één iemand die haar kan helpen: dominee Jebedaiah Mayii, die twintig jaar geleden al eens zijn krachten toonde door Satan uit het kinderlijfje van Nancy te verdrijven. Maar Mayii voelt zich te zwak om nog een keer de strijd aan te gaan met de duivel. De jonge, onervaren priester springt voor hem in de bres. Dan ziet de geldbeluste en mediageile predikant Ernest Weller de kans van zijn leven: een duiveluitbanning live op televisie".
In een nabije toekomst wordt Amerika bestuurd door een almachtige, zakelijke regering die de massa onder controle houdt middels gewelddadige virtual-reality entertainment. Het grootste evenement van het jaar is de Death Race waarin een bonte verscheidenheid van coureurs door het land racen.