Scooby-Doo og Shaggy lærer der er ting, der er endnu mere skræmmende end lektier i denne ekskursion med funktionen længde af mystik og kaos! Den akademiske eventyr begynder, når drenge registre en gym lærer på Miss Mørk skov Skole for spøgelser kun for at opdage, at de studerende er døtre af verdens mest berømte skræmmende monstre! Men da pigen-ghouls bliver kidnappet af den onde Revolta og hendes spindelfladderflunkies, løb vores helte i aktion for at redde deres fiendiska små venner.

En 400-årig vampyrgrevinde har brug for jomfrublod tre gange før Halloween for at bevare sin ungdom. Hun lokker den uskyldige high school-elev Mark Kendall til sin natklub, bider ham og starter en transformation, der gør ham til en vampyr. Mark må nu kæmpe mod sine nye lyster for at redde sit forhold til Robin.

Skabninger, bundet af blod ulven, der kan dræbe med forbandelser og bevæge sig lynhurtig, ser på nattehimlen for stigningen af blod-røde halvmåne. De er SKINWALKERS. De lever af vores kød og tørst for smagen af menneskeblod. De røde måne signaler hver pakke, divideret med principper, helvede bøjet til at overleve en gammel profeti.

Katanamesteren Tagart er leder af en specialenhed bestående af tidligere militærfolk, som tager på en massakremission for at udrydde vampyrer. Hele menneskeheden er næsten udslettet af blodtørstige vampyrer, og der er kun nogle få overlevende, som er fanget på et inficeret hospital. Tagart er deres eneste håb, og han ved, at den eneste kur er døden. Tiden er nu inde til det ultimative opgør mod de kødædende vampyrer, og menneskehedens fremtid står på spil.