Jack Black is hilarischer dan ooit in zijn rol als Ignacio, een kloosterkok die overdag voor weeskinderen zorgt en s'nachts verandert in Nacho Libre, een beruchte worstelaar in strakke outfit. Aangespoord door straatjongeren en partner Esqueleto 'het skelet', stapt Nacho in de ring met Mexico's meest gevreesde worstelaars om zijn weeskinderen te redden en de aandacht te trekkken van zuster Encarnacion- zijn inspiratiebron en geheime liefde.

Aanstaande bruid Claire, haar zus Leslie en vriendinnen Zoe en Janet vertrekken naar Las Vegas om daar het vrijgezellenfeest van Claire te vieren. De groep wil er sowieso een stripclub bezoeken. Het duurt echter niet lang voordat het feest compleet uit de hand loopt. Gedreven door drank en seks beleven de dames de meest wilde avonturen die ze maar voor mogelijk hadden kunnen houden. Het wordt de beste nacht ooit.