Berdasarkan kisah nyata penjual gim video asal Amerika Henk Rogers dan penemuannya atas TETRIS pada tahun 1988. Saat dia bertekad membawa gim tersebut ke dunia, dia memasuki jaringan kebohongan dan korupsi yang berbahaya di balik Tirai Besi.

Penjaga malam museum yang malang, Larry Daley, harus mencari nafkah dengan menghidupi teman-teman pameran karena mereka sudah dipindahkan ke arsip di Smithsonian Institution. Petualangan (salah) Larry kali ini antara lain pertemuan dekat dengan Amelia Earhart, Abe Lincoln, dan Ivan the Terrible.

Dalam sekuel jenaka ini, ketiga sahabat, Alvin, Simon, dan Theodore melakukan perjalanan lintas negara demi menghentikan wali mereka, Dave, melamar pacarnya.

Hewan-hewan pengerat jago nyanyi, Alvin dan para Tupai, bertemu penulis lagu yang kelak jadi manajer mereka, Dave Seville. Sejak itu, hidup mereka pun berubah.