物語は、広島県広島市舟入本町（現在の広島市中区舟入本町）に住む国民学校2年生の主人公・中岡元（なかおか げん “以下、ゲン”）が、当時日本と交戦していたアメリカ軍により1945年8月6日に投下された原爆で、父・大吉（だいきち）、姉・英子（えいこ）、弟・進次（しんじ）の3人を亡くしながらも、たくましく生きる姿を描く。

舞台は1923年のドイツ（ワイマール共和国）にあるミュンヘン。この頃のドイツでは、第一次世界大戦敗戦後の、インフレに伴う貧困に喘ぎながら、それでも人々は懸命に生きていた。 アニメ最終話で錬金術世界から現実世界へと飛ばされたエドワードは18歳になり、元の世界に戻る為にロケット工学を研究していたが、先の見えない現実に焦燥していた。その頃、エドの同居人で「自らの手でロケットを作りたい」と夢見るアルフォンス・ハイデリヒは、パトロンを得て念願のロケット製作に着手する。しかしその裏には謎の組織・トゥーレ協会の陰謀が隠されていた。 あるとき、街で行われたカーニバルに来ていたエドワードは一人の女性に出会った。彼女の名は「ノーア」。彼女には、自分が触った相手の心の中や記憶を観る事ができるという不思議な力があった。彼女は「ジプシー」と呼ばれる被差別民族で、自分たちのことは「ロマ」と呼んでいた。そんな彼女と出会ったエドワードは、次第にドイツで起ころうとしている壮大な計画へと巻き込まれてゆく。そしてそれは同時に、錬金術世界の破滅の危機をも意味していた。 一方、アメストリスで13歳に成長したアルフォンスは兄を探す旅に出る。アルはエドとともに旅した4年間の記憶を失くしていたのだった。そして大切な思い出とともに、希望が時に予想だにしない悲劇を引き起こすことになるということも忘れていた。「兄さんに会いたい」その純粋な想いの果てに悲劇が待っているとは知らずに…。 引き裂かれた兄弟、シャンバラを求める者。門の鍵を為す者、様々な人間の思惑と欲望を孕んで物語の幕は再び上がる。

シカゴ郊外にあるキャンベル研究所。若き心理学者キャサリンは人間の潜在意識や夢の中に入り込む技術を研究していた。そんな彼女のもとに、ガラス張りのセル（独房）に女性を閉じ込め溺死する姿を見て性的快楽を得る殺人鬼の心の中を覗いて欲しいという依頼が舞い込む。