Senator Ransom Stoddard keert terug naar het stadje Shinbone in het Wilde Westen om de begrafenis van een oude vriend bij te wonen. Tegen een journalist, die zich afvraagt wat de senator hier doet, vertelt hij hoe hij zijn carrière begon als 'The Man Who Shot Liberty Valance'.

Als een naamloze kameleon (Johnny Depp) uit zijn terrarium vrij komt, staat hij plots midden in de woestijn. Hij was zijn leventje tussen vier ramen toch al zat, maar wat nu? Een buidelrat stuurt hem op weg richting het stadje Dirt, ergens op de grens van beschaving. Daar doet de hagedis zich voor als Rango, een onverschrokken pistoolheld. Het stadje staat door gebrek aan water op het punt van uitdrogen. Het is aan Rango om Dirt van de ondergang te redden.

Drie desperados besluiten een bank te beroven en slaan op de vlucht. De sheriff zet samen met een team van hulp sheriffs de achtervolging in. Als de drie desperados onderweg een vrouw redden en haar helpen met het op de wereld brengen van haar baby, benoemt zij de drie tot peetvaders.

Ex-sheriff Ben Brigade is nu een premiejager. Hij heeft succes: de gezochte moordenaar Billy John is in zijn handen. Ben en Billy gaan op weg naar Santa Cruz, waar Billy overhandigd zal worden aan het gerecht. Onderweg sluiten de knappe weduwe Carrie Lane en de deserteurs Sam Boone en Whit zich bij hen aan.

Het is 1867. Een bende outlaws onder leiding van Dee Bishop, een voormalige soldaat van de Zuidelijken, doodt de rijke rancher Stoner tijdens een overval op de bank van Val Verde in Texas. De bende wordt echter gearresteerd door sheriff July Johnson. Ze worden berecht en veroordeeld tot de dood door ophanging. Dee's oudere broer en ex-soldaat van de Noordelijken Mace Bishop geeft zich uit als beul en hij ensceneert een last-minute redding van de vijf outlaws. Ze vluchten vervolgens over de Mexicaanse grens en gebruiken Maria Stoner, de attractieve weduwe van de vermoorde rancher waar Johnson verliefd op is, als gijzelaar. Complex wordt het voor de outlaws als Johnson met een posse de achtervolging inzet en ze onderling met elkaar in conflict komen.

Terwijl een steenrijke rancher op jacht is, wordt zijn vrouw, die per ongeluk voor een lerares wordt aangezien, door een bende ontvoerd en verkracht. Zodra de rancher merkt dat zijn vrouw weg is, gaat hij achter de gangsters aan en maakt ze één voor één af.

Bill Carson neemt de identiteit aan van bendeleider Trigger Mallory om zijn bende en zijn vriendin voor de gek te houden.