Meer dan een jaar na de gebeurtenissen in het vorige deel wordt Miles Morales onverwachts bezocht door zijn vriendin Gwen Stacy. Al gauw wordt hij meegezogen in een missie om alle universums te redden van de Spot, een gevaarlijke maar onervaren tegenstander, die een catastrofale ramp kan veroorzaken. Miles en Gwen reizen samen door het multiversum en ontmoeten hun beschermers, een groep Spider-People die bekend staat als de Spider-Society, geleid door Miguel O'Hara.
Mowgli, een mensenkind is in de jungle achtergebleven en wordt opgevoed door wolven. Als Mowgli groter wordt wil panter Bagheera hem terug brengen naar de mensen. Maar Mowgli heeft het prima naar zijn zin en wordt al snel vrienden met dieren uit de jungle.
Tessa Golden wordt gedwongen om de assistent te zijn van haar stiefmoeder en haar stiefzussen wanneer zij auditie doen voor de rol van Assepoester in een musical. Maar Tessa vermomt zich en krijgt de rol, zelfs wanneer ze haar sportschoen verliest.
Violet, Klaus en Sunny Baudelaire zijn drie intelligente kinderen die te horen krijgen dat hun ouders zijn omgekomen in een brand, en dat ze hen een enorm fortuin hebben achtergelaten die ze pas mogen hebben als het laatste kind oud genoeg is. Ze komen te wonen bij Oom Olaf, een gierig familielid die probeert het fortuin te stelen en voor zichzelf te houden.
In dit nieuwe "Ice Age avontuur" jaagt Scrat nog steeds de beruchte eikel na, terwijl hij ondertussen misschien wel zijn ware liefde vindt. Daarnaast verwachten Manny en Ellie hun eerste baby-mammoet, probeert Sid een eigen familie te creëren door een paar dinosaurus-eieren te pikken en Diego vraagt zich af of hij door zijn zachtaardige vrienden niet te lief wordt voor een sabeltand-tijger.
Dorothy vlucht weg uit een kliniek waar ze shocktherapie zou krijgen, maar komt terecht in Oz, dat volledig in puin ligt.
Cody, een jongen die Australië woont, wordt gekidnapt door een stroper genaamd Percival McLeach. De twee muizen Bernard en Bianca worden gestuurd om het arme jongetje te bevrijden.
In een dolle bui verklappen Timon en Pumbaa een aantal geheimpjes waarmee de leeuwenkoning niet blij zou zijn. Ze vertellen ondermeer wat er écht gebeurde toen Mufasa zijn zoon aan het volk voorstelde en het tweetal kan bovendien niet nalaten om op te scheppen over het belang van hun 'hakuna matata'-filosofie.
De nieuwe zoektocht voert het team vanuit de stoffige woestijnen van het zuidwesten naar de ijzige hoogten van de Scandinavische bergen. Onderweg komen ze tegenover enorme zeemonsters te staan en krijgen ze te maken met bijzondere geesten en krachtige legenden. Halverwege de reis ontdekt Kida de geweldige kracht van de betoverde kristallen uit haar stad en moet ze uiteindelijk beslissen of het verstandiger is om het Hart van Atlantis te verbergen of om het door te geven aan de rest van de wereld.
George Banks is nog maar net bekomen van zijn dochters trouwdag, als de lieve meid hem komt vertellen dat ze zwanger is. Hij ziet het niet zitten om nu al grootvader te worden. De schrik wordt echter groter als zijn vrouw Nina Banks hem vertelt dat ze ook zwanger is. De ramp is compleet als ze Franck Eggelhoffer weer inhuren om een dubbel welkomstfeest voor de baby's te organiseren.
Scott Calvin is de afgelopen 8 jaar De Kerstman geweest, en zijn elfjes beschouwen hem als de beste Kerstman ooit. Maar De Kerstman heeft problemen, zijn zoon is op de 'stoute kinderen lijst' van dit jaar beland. In een wanhoopspoging vertrekt Scott Calvin naar huis om het leven van zijn zoon te beteren.
Maggie Peyton is de nieuwe eigenaresse van de Volkswagen Kever Herbie, nummer 53, het autootje met een eigen wil. Wanneer Maggie ontdekt dat dit niet zomaar een auto is, besluit ze hem klaar te stomen voor de NASCAR-wedstrijden.
Het lot van de hele wereld hangt aan een zijden draadje, wanneer zware criminelen hun ware tegenstander ontmoeten: en hij is pas acht jaar oud! Een internationale bende heeft een uiterst geheime computer chip gestolen en verborgen in een speelgoed auto. Door een vergissing op het vliegveld belandt het autootje in handen van Alex Pruitt, die alleen thuis zit vanwege waterpokken.
Cliff Haber runt samen met zijn vader Harry een tehuis voor kinderen. Ze zijn van plan een zomerkamp te organiseren in Camp Sedona, dat eigendom is van de stervende Saul. Vlak voor zijn dood zoekt Harry Saul op en vraagt toestemming om het kamp op zijn terrein te organiseren. Saul overlijdt echter voor hij een antwoord heeft kunnen geven. Daarom gooit Harry het op een akkoord met zijn Sauls nicht Julie, die het terrein geërfd heeft. Haar verloofde Jeffrey heeft echter andere plannen. Achter Julies rug maakt hij van het kamp een verderfelijk paradijs voor volwassenen. Harry, die niet op de hoogte is van de gewijzigde situatie, vertrekt met de kinderen op zomerkamp.