Anden verdenskrig er ved at være forbi, og drengen Hannibal Lechter flygter sammen med sin familie til en lille skovhytte. Forældrene dør under et flyangreb, og Hannibals lillesøster bliver dræbt af lejesoldater. Det lykkes drengen at stikke af, og han ender på et sovjetisk børnehjem. År senere har Hannibal stadig mareridt om mordet på søsteren og sværger hævn!
Leonardo, Michelangelo, Donatello og Raphael er tilbage! Sjovere, hurtigere og coolere end nogensinde! Efter at have besejret deres ærkefjende, Flænseren, fordriver de fire Turtles nu tiden i deres kloakhjem med pizza, skateboards og småjobs. Men mørke kræfter lurer på byens overflade, og snart kommer vennerne på deres hidtil hårdeste opgave… Med en uovervindelig hær af monstre vil milliardæren Max Winters overtage verdensherredømmet, og de fire ninja-padder får brug for alle deres tricks og moves!
Et blændende lyn flænger den østlige nattehimmel. Tusinder af kilometer borte bliver en olietanker opslugt af havet med rasende hastighed. Fiskerbåde bliver trukket ned i uforklarligt oprørte bølger. Gigantiske fodspor pløjer en ildevarslende sti gennem Panamas skove og Jamaicas strande. Årsagen? Et enormt uhyre, muteret af års prøvesprængninger på vej til New York. Her må to TV-reportere, en videnskabsmand, en gådefuld fransk forsikringsagent og den amerikanske hær forene deres kræfter i det sidste nådesløse slag på Manhatten.