Agenten Kay en Jay zijn lid van een top-secret organisatie die in het leven is geroepen om de buitenaardse wezens op aarde in de gaten te houden. Als een buitenaardse terrorist dreigt enkele zonnestelsels te vernietigen, moeten ze in actie komen.

Er is vier jaar verstreken sinds de agenten een grote ramp hebben weten te voorkomen, en Kay is sindsdien begonnen aan een simpel burger-leven. Jay, die nog steeds voor de overheidsinstelling Men In Black werkt, ontdekt dat het Kylothiaanse monster Serleena, vermomd als lingerie-model, een kwaadaardig plan heeft gesmeed. In een race tegen de klok moet Jay zorgen dat Kay weer terug keert naar zijn oude baan, ondanks dat hij zich hier niets van herinnert, om zo samen de vernietiging van de Aarde te voorkomen.

Machete is een voormalig lid van de Mexicaanse Federale Politie die tegenwoordig leeggeklopt door de drugsbaas Torrez over de straten van Texas zwerft. Schoorvoetend neemt hij een aanbod aan van spindoctor Benz om de corrupte senator McLaughlin om te leggen. Bedrogen en met de kansen tegen hem gekeerd vlucht hij. Machete weet contact te leggen met Luz (Michelle Rodriguez), die als het hoofd van 'het Netwerk' veel connecties en wapens heeft.

De mooie, trotse Latinovrouw Flor en haar dochtertje verhuizen naar Los Angeles. Flor neemt een baantje aan als huishoudster bij de familie Clasky, maar merkt al snel dat het er in deze familie niet zo aan toe gaat als dat ze gewend is. De familieleden kennen ieder zo de nodige problemen en ondanks dat Flor de Engelse taal niet machtig is, probeert ze haar gevoelens over de situatie te uiten.