霧の都・ロンドン。テムズ河に女性の全裸死体が浮かんだ。今回も犯行手口は縞柄のネクタイによる絞殺。市民は姿なき殺人鬼の相次ぐ凶行に震え上がっていた。そんな折、元妻を殺され容疑者になってしまったリチャードは、友人のラスクに助けを求めるが…。

人里を離れて生活をしていたファイアフライ一家は、武装警官たちに襲撃され、銃撃の中で目を覚ます。ママは捕獲され、オーティスとその妹のベイビーだけは脱出に成功し、モーテルに身を潜めた。お尋ね者となった兄妹はそこでも惨たらしい殺人を犯し…。

不運な事件に巻き込まれ、8年の刑期を終えて出所した元軍人のキャメロン。彼は一刻も早く愛する妻子の顔が見たいと、連邦保安局の空輸機に乗り込んだ。だが、その空輸機は凶悪犯サイラスが率いる囚人グループにハイジャックされてしまう。

目覚めたら出口の無い館に閉じ込められていた8人の男女。猟奇殺人犯ジグソウの新しいゲームが始まる。ゲーム開始と共に遅効性の毒ガスが館内をめぐっていく。2時間以内にゲームに勝ち抜き、解毒剤入り注射器を手に入れないと死んでしまう…。一方、刑事エリックはジグソウを捕まえる。しかしジグソウは動揺することなく、エリックと2人で話をすることを要求する。なんと、エリックの息子はジグソウに監禁されていた。果たして犯人の真の狙いとは？

孤独な女性オオバカナコは、怪しいサイトのアルバイトに手を染めたことでどん底に陥り、とあるダイナーにウエイトレスとして売られてしまう。重い鉄の扉を開けると強烈な色彩が広がるその店の店主は、以前は殺し屋だった天才シェフのボンベロ(藤原竜也)。そこは、凶悪な殺し屋たちが次から次へと現れる、殺し屋専用のダイナーだった。

犯罪心理分析医・ヘレンは、1年前に担当した精神異常者に命を狙われて以来、屋外恐怖症となり、閉じこもって生活していた。そんな折、実際に起きた殺人事件の手口を“コピー”した連続猟奇殺人事件が発生し、ヘレンは女刑事・モナハンと捜査に乗り出す。