Primatologis Davis Okoye memiliki ikatan yang sangat erat dengan George, gorila yang sangat cerdas yang telah dirawat sejak lahir. Tapi percobaan genetis jahat mengubah kera baik ini menjadi monster yang suka mengamuk. Saat monster-monster yang baru dibuat ini menyerang Amerika Utara dan menghancurkan semua yang ada di hadapan mereka, tim Okoye dengan seorang insinyur genetik berusaha mengamankan obat penawar, berjuang melalui medan perang yang tidak terduga dan tidak hanya untuk menghentikan bencana global namun juga untuk menyelamatkan Makhluk tersebut yang dulunya adalah temannya.

Selama perjalanan luar angkasa, empat ilmuwan berubah karena sinar kosmik: Reed Richards memperoleh kemampuan untuk meregangkan tubuhnya; Sue Storm dapat menjadi tidak terlihat; Johnny Storm mengendalikan api; dan Ben Grimm berubah menjadi makhluk super kuat. Bersama-sama, "Fantastic Four" ini sekarang harus menggagalkan rencana jahat Dr. Doom dan menyelamatkan dunia dari kehancuran.