老朽化したバスルームで対角線上に倒れていたふたりの男ゴードンとアダム。その間には自殺死体が。足を鎖でつながれた男たちに与えられたのは、テープレコーダー、一発の弾、タバコ2本、着信用携帯電話、2本のノコギリ。犯人から告げられたメッセージは「6時間以内に相手を殺すか、自分が死ぬか」。犯人は警察に追われている連続殺人鬼ジグゾウだった。
目覚めたら出口の無い館に閉じ込められていた8人の男女。猟奇殺人犯ジグソウの新しいゲームが始まる。ゲーム開始と共に遅効性の毒ガスが館内をめぐっていく。2時間以内にゲームに勝ち抜き、解毒剤入り注射器を手に入れないと死んでしまう…。一方、刑事エリックはジグソウを捕まえる。しかしジグソウは動揺することなく、エリックと2人で話をすることを要求する。なんと、エリックの息子はジグソウに監禁されていた。果たして犯人の真の狙いとは？
息子を交通事故で亡くしたジェフは、目覚めると食肉工場の地下室にいた。扉を開けると、そこには鎖につながれた3人の男女。最愛の息子を飲酒運転でひき殺した男、犯人に軽罪しか与えなかった判事、そして事故を目撃しながら証言しなかった女…。「俺は、息子を殺した人間たちを処刑するのか？」 一方、医者のリンは誘拐され、連れて行かれた地下室で、瀬戸際のジグソウと会う。彼の延命手術を成功させなければ、彼女にも死が待っている…。こうして新たなる「ゲーム」が始まった！
指紋から、ジグソウの後継者はFBI捜査官ストラムではないかと言われ、後継者へ引き継がれてきたジクソウの事件は終わったかに見えた。しかし、ストラムの上司だったFBI捜査官エリクソンは、疑問を抱き、ホフマン刑事に近づく。一方、ジグソウの元妻ジルは、亡き夫から残された遺言と遺品をどう扱うか考えていた。しかし、彼女の決心もようやく固まった。折から新しいゲームが始まった。このゲームのモニターを最前列で見ているのは、いったい誰なのだろうか？
ジグソウと弟子アマンダは死んだ。ジグソウ最後のゲーム現場でパズルを解こうと奮闘するホフマン刑事。ケリー刑事殺害のニュースを聞いたFBIからストラム捜査官とペレーズ捜査官も駆けつける。しかしその頃、ジグソウに関わって唯一生き残っていたSWATのリッグが、新たなゲームに強制参加させられていた。与えられた時間は90分。すべての罠をクリアして旧友を救うことが出来るのか、それとも地獄の結末を迎えるのか。このゲームを操っているのは何者なのか？
ある街で、おぞましい死体が次々と発見される。その常軌を逸した状態から、かつてジグソウという名で多くの人間を死に追いやったジョン・クレイマーの存在が警察の捜査で浮かび上がる。しかし、彼は十数年前にこの世を去っていた。ジグソウに後継者がいたのか、彼に心酔する者による犯行なのかと、さまざまな推測が飛び交う。
九死に一生を得て助かったFBI捜査官ストラムは、傷一つ負わずにゲームから生き残ったホフマン刑事こそジグソウの後継者ではないかと疑う。一方、ジグソウ生前に弁護士に預けられた遺言と遺品を見て衝撃に襲われるジグソウの元妻、ジル。そして、コンクリートの床の上で5人の男女が目覚めると、犬の首輪に繋がれ、V字型の大きな刃がセットされていた…。新しいゲームの仕掛け人は、果たして、ホフマン刑事なのだろうか？ そしてジグソウの遺言の内容、ジルが驚愕した遺品とは何なのだろうか？
ジルの罠を生き抜いたホフマン刑事はジルの殺害に執念を燃やす。ジルは警察に保護を求めるが、ホフマンの魔の手は確実に彼女に忍び寄る…。ジグソウのゲームを生き残ったボビー・デイゲンは、その経験談をTVや著書などで語り、カリスマ的な人気を得ていた。ジグソウのゲームの生還者の会に参加した彼は、あのゴードン医師と出会い疑いの目を向けられる。ゲームの終焉は来た！ 「ゲームオーバー！」を最後に言うのは誰なのか？！
本物の殺人映像を配信するという、裏動画サイト《デスチューブ》。軽い好奇心でそのサイトを見てしまった井上悟は、ある日目覚めると、どこかも分らない部屋に監禁されていた。逃げ場のない密室は他にも７つ、計８人の“参加者”たち。そこはあの《デスチューブ》の部屋だった!!クマの着ぐるみを着た謎の管理人“ポン吉”は、悟たち８人に課題を出す。最初のテーマは、１０分以内にルービックキューブを完成させること。それが出来ない時は……「死んでもらうポン！」。こうして、恐怖の殺人ゲームは始まった。最初のゲームを拒否した男は、あっさりと処刑。次の課題を７人は協力してクリアするが、“ルール”を破ってしまった１人がまたも銃殺。残った６人は第２の部屋に移され、集団でゲームに挑むことになる。子供の遊びのようなゲームだが、敗者を待つのは死。それを見て熱狂し、コメントを打ちまくるネット視聴者たち。さらに悟には、過酷な試練が襲いかかる。誘拐されレイプされた恋人を、愛し続けられるのか？迫られる、究極の選択。壮絶なダマしあい、殺し合いの果てに、ついに訪れる“ラストゲーム”とは……？
担任教師・下部(しもべ)（中村獅童）に視聴覚室に呼び出された樫村怜奈（橋本環奈）ら聖新学園高校3年Ｃ組の生徒36人は、突然、不気味な映像を見せられる。それは≪自殺催眠≫の暗示だったー。その催眠発動（自殺）のシグナルは、全部で100種類。「遅刻をする」「スマホを使う」「涙を流す」…… 何気なく普段行っていた行為が死を招く。死の暗示を解く方法はクラスメイトの死のみ。タイムリミットは夜明けまで。生き残りを賭けた狂気と絶望のデスゲームの結末とは……！？
謎の組織が主催する女たちの“サバイバル・ゲーム”。光も届かない独房に収容されているのは、ボクサー、武術師範、ケンカ屋など50人の女たち。彼女たちは閉ざされた闘技場へ連れて行かれ、ゲームに大金を賭けるセレブたちが見守る中、1対1のバトルを強いられる。勝利者だけが生き残り、闘いを拒否すれば、最愛の者の命が奪われる。そして勝ち残った1名だけに自由が与えられるのだ。続々と敗者が命を落としていく中、元軍人のサブリナは驚異的な執念で勝利を収めていた。