I denne tankevækkende dokumentar analyserer akademikere, aktivister og politikere kriminaliseringen af afroamerikanere og USA's fængselsboom.

I det ældgamle ægypten adopterer faraoen spædbarnet Moses, der senere opdager, at han i virkeligheden er jøde. Moses beslutter at lede jøderne til frihed i Kanaans land på trods af sin bror Ramses hårdhændede forsøg på at stoppe dem. Senere drager Moses alene til Sinai-bjerget hvor han modtager de ti bud som leveregler for sit folk.

Iført sorte habitter og solbriller ligner brødrene Jake og Elwood Blues ikke Guds bedste børn. Men faktisk er brødrene ude i en hellig mission: at skaffe penge til det børnehjem, de er vokset op på. Til det formål går de i gang med at samle deres gamle soulband. Undervejs lægger de sig ud med både country- & western-folk og lokale nazister i en fræsende jagt, der lægger næsten det ganske Chicago i ruiner. Fuld fart på til gyngende soul-musik fra bl.a. James Brown, Ray Charles og Aretha Franklin.

Den talentfulde unge guitarist Eugene Martone er besat af at løse mysteriet bag bluesmusikken, så han opsøger den mesterlige, men kværulantiske mundharmonikaspiller Willie Brown og får ham ud af plejehjemmet. Det umage par rejser fra New York til Mississippi, mens Eugene søger efter berømmelse, og Willie forsøger at slippe ud af den pagt, han i sin tid indgik med djævelen. På vejen bliver Eugene forelsket i den sexede gadepige Frances. Filmen, som er rig på Delta Blues og inciterende rock, følger Eugene og Willie på deres spændende odysse, der fører til et dramatisk klimaks ved "The Crossroads"...

En dag vil hun blive kendt som dronningen af soul og lægge verden for sine fødder. I 1952 er Aretha Franklin dog blot ti år gammel, da hun mister sin mor. Hun begynder at synge gospel i sin præstefars kirkekor. Da hun bliver 18, flytter hun til New York for at blive popstjerne. Men det er i soulmusikken, Aretha finder sit kald.

18 år efter Brødrenes legendariske "Mission for Gud", er det lykkedes Elwood Blues at slippe ud af fængslet, hvor han opdager, at meget har ændret sig i den tid, han har været væk! Hans partner, Jake, er forsvundet, hans band er gået i opløsning, og børnehjemmet, hvor han voksede op, er blevet revet ned. Elwood indser hurtigt, at han må drage ud på en helt ny mission: at få samlet det gamle band igen denne gang med hjælp fra en bluesfyldt bartender, deltage i Queen Mousettes "Battle of the Bands" og få en forældreløs dreng ind på rette spor igen. Midt i al forvirringen er han også nødt til at overbevise politiet om, at der er magi i musikken...