Den siste mannen på jorda er ikke alene. Will Smith spiller den eneste overlevende i I Am Legend, et handlingsmettet epos som kombinerer ulidelig spenning med en urovekkende visjon av et øde og folketomt Manhattan. Den militære virologen Robert Neville er av en eller annen grunn immun mot et ustoppelig og uhelbredelig virus. Nå er han det siste levende mennesket i New York City, kanskje i verden. Men han er ikke alene. Muterte pestofre lurer i skyggene ... overvåker alle Nevilles bevegelser ... og venter på at han skal gjøre en fatal feil. Som menneskehetens kanskje siste håp har Neville nå bare én oppgave: å bruke sitt eget immune blod til å finne en motgift mot pesten. Men han vet at de er flere enn ham ... og at han snart ikke har mer tid igjen.

Året er 2017. Verdensøkonomien har brutt sammen. Det er mangel på både mat og olje. USA er en totalitær politistat, oppdelt i militære soner som styrkes med jernhånd. Egne meninger tolereres ikke. TV er mektigere en noensinne og mest populært er programmet THE RUNNING MAN. En makaber katt og mus-lek der uskyldige innbyggere utpekes som forbrytere og jages av spesialtrente commandostyrker. Men denne gangen møter de livsfarlig motstand...