Under depressionen i 1930'ernes USA bliver Ednas mand dræbt, og så er det op til enken at driven den forfaldne familiefarm i Texas videre. Edna viser sig at have mere ben i næsen end forventet, og med hjælp sin blinde logerende og en sort arbejdsmand lykkes det hende mod alle odds af få bomulden i hus.
Handlingen følger FBI-manden Will Grahams jagt på seriemorderen “The Tooth Fairy”, der specialiserer sig i at bryde ind hos børnefamilier og udrydde far, mor, børn og kanariefugl. Graham har egentlig trukket sig tilbage efter den traumatiserende oplevelse, det var at fange Dr. Lecter. Han er kort og godt blevet bange for sig selv efter at have været “inde i hjernen” på den geniale psykopat, men må nu modvilligt opsøge denne i håb om at opspore “The Tooth Fairy”...
FBI-agenten Will Graham forlod tjenesten efter at have risikeret sit liv for at fange seriemorderen Hannibal Lecter. Nogle år senere bliver han overtalt til at assistere ved opklaringen af en række bestialske mord. Graham erkender, at han må sætte sig ind i morderens tankegang for at opklare forbrydelsen. Det betyder, at han igen må konfrontere sin fortid i form af den indespærrede dr. Hannibal, der er det tætteste, han kan komme på den nye morder.
Jerry Fletcher er en paranoid taxichauffør i New York. Han har masser af teorier om mulige regeringsstyrede sammensværgelser. Han skriver sine teorier i et nyhedsbrev, som han præsenterer for juristen Alice Sutton. Men en dag viser en af hans vanvittige teorier sig at holde stik - men hvilken? Og pludselig er både Alice og Jerry på vild flugt!
Bag Miamis skinnende overflade skjuler sig en brutal underverden, hvor alt handles – narkotika, våben og mennesker. Og ned i denne underverden dykker med jævne mellemrum politifolk, der opbygger en ny identitet, lever sig ind i en kriminel tankegang og optræder som gangstere for at infiltrere de kriminelle netværk. To af dem er Sonny Crockett og Ricardo Tubbs.
Da forbryderen Lester undslipper fra fængslet, stikker eks-kæresten Shelly af sammen med sin lille søn. FBI agenten Malcolm Turner har mistanke om, at Shelly ved, hvor pengene fra Lesters kup befinder sig. I håb om at Shelly vil opsøge sin bedstemor, iværksætter FBI en overvågning af denne "Big Momma's" hus. Problemet er bare, at hun rejser væk på ubetemt tid. Malcolm, som desuden er mester i forklædninger, må derfor træde i karakter som den korpulente sydstats bedstemor...
Myndighedere er desperate efter at opklare mysteriet om en gruppe bortførte kvinder fra Virginia. En miskrediteret præst har haft syner, der peger i retning af et hemmeligt medicinsk eksperiment, men der er ingen afgørende beviser. Det er således lige en sag for de to tidligere agenter ud i paranormale fænomnerer, Mulder og Scully. De har imidlertid ikke har lyst til at tage arbejdstøjet på igen.
FBI agenten Gracie Hart har med stor succes afværget en katastrofe ved den store skønhedskonkurrence, Miss United States - men nu bliver hun hele tiden genkendt. For stadigvæk at kunne arbejde for Bureauet lader hun sig overtale til at blive smukkeseret og stylet, sådan at hun kan blive FBIs officielle talskvinde. I starten er hun ikke så vild med det, men efterhånden vænner hun sig til al opmærksomheden, og der går ikke lang tid, før hun virkelig nyder sin nye rolle – måske en lille bitte smule for meget efter hendes nye partner, Sams smag. Da Gracies bedste ven, Cheryl, vil Gracie naturligvis hjælpe, men FBI, der ikke vil risikere, at deres største PR-aktiv kommer til skade, forbyder Gracie at involvere sig. Bureauet beordrer derfor Sam til at holde øje med hende. Men når det gælder om at opklare vanskelige opgaver og hjælpe venner, så er der ingenting, der kan holde Gracie tilbage.
Ivrig efter at blive gift med Gina, den dejlige skolelærer han har været kæreste med i tre måneder, føler Michael, at det er tid til at møde hendes familie. Hvad han møder er FAMILIEN. Ginas far er en gangster, der strammer garnet om Michael, ved at bruge auktionhuset som "pengevaskeri", og vikler Michael ind i en verden, hvor han skal fremstå som et berygtet mafiamedlem. De kalder ham Mickey Blue Eyes.