Die sonst so gerissene Fujiko ist unter die Kindermädchen gegangen und kümmert sich um den kränklichen Sohn eines Buchhalters – der seinem ehemaligen Arbeitgeber eine Menge Geld gestohlen hat! Doch ganz ohne Hintergedanken macht sie das natürlich nicht: Als das Haus des Vaters explodiert, nimmt sich Fujiko des kleinen Gene an und versucht, ihm das Versteck der unterschlagenen Millionen zu entlocken. Ein geheimnisvoller Auftragskiller mit mysteriösen Fähigkeiten ist ihnen jedoch bereits auf den Fersen – und wie immer ist auch Lupin nicht weit. Gemeinsam mit Jigen hilft er Fujiko aus der Patsche und findet heraus, dass ihre letzten Gegner offensichtlich alle aus derselben Killerschmiede stammen …

Als es sich die kleine Maus Jerry in einem New Yorker Nobelhotel bequem macht, wird die junge Angestellte Kayla damit betraut, den Nager wieder loszuwerden. Dafür schleppt sie schließlich den Straßenkater Tom an, der schnell Jagd auf Jerry macht, dabei aber nur für noch mehr Chaos im Hotel sorgt. Da Kaylas hinterhältiger Vorgesetzter Terrance ihr bald immer mehr Steine in den Weg legt und auch Toms und Jerrys Leben mehr und mehr zur Hölle macht, sehen sich die tierischen Rivalen und Kayla schließlich dazu gezwungen, sich zusammenzuraufen, um Terrance’ Treiben mit vereinten Kräften ein Ende zu bereiten.